VENTILACIÓN PROTECTORA EN PACIENTES SIN SDRA (PReVENT-NL)

Pregunta de investigación:

¿La ventilación mecánica con volúmenes tidales más bajos, en comparación con la ventilación mecánica con volúmenes tidales más altos, aumenta el número de días sin ventilador en el día 28 en pacientes sin ARDS al inicio de la ventilación?

Diseño del estudio:

Un ensayo de dos brazos, controlado, aleatorizado, paralelo, nacional, multicéntrico, iniciado por un investigador.

Centros:

Cinco centros en los Países Bajos participarán en este ensayo;

• Centro Médico Académico, Universidad de Amsterdam
• Hospitales Gelre, Apeldoorn
• Centro Médico de la Universidad de Leiden, Leiden
• Tergooi, Hilversum
• Centro Médico Universitario Vrije Universiteit, Ámsterdam
• Westfries Gasthuis, Hoorn

Aprobación de ética: La Junta de Revisión Institucional del Centro Médico Académico aprobó el estudio el 15 de mayo de 2014

Supervisión:

• El control de la seguridad de los pacientes y la revisión de los problemas de seguridad los lleva a cabo una Junta de control y seguridad de datos (DSMB) independiente designada. La DSMB vela por la ética de la realización del estudio de acuerdo con la Declaración de Helsinki. Este estudio compara dos estrategias de tratamiento que se utilizan en la atención estándar, por lo tanto, no se esperan eventos adversos graves (SAEs, por sus siglas en inglés) relacionados. Todos los eventos adversos inesperados y relacionados o posiblemente relacionados se informarán al DSMB
• Un monitor independiente realizará el seguimiento de los ensayos clínicos. El seguimiento in situ comprenderá el control de la presencia y la integridad del expediente de investigación y de los formularios de consentimiento informado, se realizarán verificaciones de los datos de origen. Cada centro participante será visitado al menos una vez al año.

Población de estudio:

Pacientes adultos en la UCI sin ARDS con una duración prevista de la ventilación de más de 24 horas, dentro de 1 hora después del inicio de la ventilación o la admisión a la UCI si ya están intubados y ventilados al ingreso.

Cálculo del tamaño de la muestra:

El tamaño de la muestra requerido se calcula utilizando datos del metanálisis publicado recientemente y un análisis secundario de este metanálisis utilizando datos de pacientes individuales de los estudios realizados en pacientes de la UCI [presentado para publicación]. El tamaño de la muestra se calcula sobre la base de la hipótesis de que la ventilación con volúmenes tidales más bajos se asocia con una reducción de un día de ventilación. Un tamaño de muestra de 397 pacientes en cada grupo tiene un poder estadístico del 80 % para detectar una diferencia de un día sin ventilador y vivos el día 28 después de la admisión en la UCI, con medias de 23 y 24 días respectivamente. Suponiendo que la desviación estándar común es 5 utilizando una prueba t de dos grupos con un nivel de significación bilateral de 0,05. El tamaño de la muestra se aumenta en un 20 % para corregir los abandonos y las pérdidas durante el seguimiento (es decir, porque los pacientes podrían ser transferidos a otros hospitales), lo que significa que cada grupo tendrá 476 pacientes.

Métodos:

Los pacientes de las unidades de cuidados intensivos (UCI) participantes son examinados y aleatorizados dentro de la hora siguiente al inicio de la ventilación mecánica en la unidad. Se registrarán los datos demográficos de los pacientes seleccionados independientemente de que cumplan los criterios de inscripción (registro: edad, sexo, tipo de cirugía). La aleatorización se realizará utilizando un sitio web dedicado, protegido con contraseña y cifrado con SSL. La secuencia de aleatorización se genera mediante un programa informático de aleatorización dedicado que utiliza tamaños de bloques aleatorios y se estratifica por centro y por ubicación de intubación (es decir, en la UCI o antes del ingreso a la UCI en el quirófano o en la sala de emergencias). No se aplica bloqueo a otros factores de prueba. Debido a la naturaleza de la intervención, no es posible el cegamiento.

Los pacientes se asignan aleatoriamente en una proporción de 1:1 a ventilación con volumen corriente más bajo (4 a 6 ml/kg PBW) (el brazo de "volumen corriente más bajo") o ventilación con volúmenes corrientes más altos (8 a 10 ml/kg PBW) ( el brazo de 'volumen tidal más alto').

Los modos de ventilación permitidos son la ventilación controlada por volumen y la ventilación con soporte de presión. La relación inspiración-espiración con ventilación controlada por volumen es de 1:2. Con ventilación controlada por volumen, el tiempo de inspiración y la pausa se establecen en 25% y 10% respectivamente. Con la ventilación con soporte de presión, se elige el aumento de presión más alto posible y el ciclo de apagado se establece en un 25 %. La fracción de oxígeno inspirado es de 0,21 o superior para mantener la saturación de oxígeno del 90 al 92 % y/o PaO2 > 7,3 a 10,7 kPa (55 a 80 mmHg). La frecuencia respiratoria se ajusta para mantener un pH sanguíneo de 7,25 a 7,45. En caso de acidosis metabólica o - alcalosis, se puede aceptar una PaCO2 inferior o superior a la normal, quedando a criterio del médico tratante. El nivel más bajo de presión positiva al final de la espiración es de 5 cmH2O. Se permiten maniobras de reclutamiento, cuando se considere necesario, quedando a criterio del médico tratante. En ambos brazos se titula un volumen corriente por PBW, que se calcula según una fórmula previamente utilizada: 50 + 0,91 x (centímetros de altura - 152,4) para hombres y 45,5 + 0,91 x (centímetros de altura - 152,4) para mujeres.

• Los pacientes aleatorizados al brazo de 'volumen tidal más bajo' comienzan con un volumen tidal de 6 ml/kg PBW. El tamaño del volumen corriente se reduce en pasos de 1 ml/kg PBW por hora, hasta un mínimo de 4 ml/kg PBW, a menos que el paciente sufra disnea grave (identificada por un aumento de la frecuencia respiratoria > 35 respiraciones por minuto acompañado de niveles crecientes de malestar con o sin necesidad de más sedación) o acidosis inaceptable. Se pueden tomar las siguientes medidas para prevenir la acidosis respiratoria: aumentar la frecuencia respiratoria y disminuir el espacio muerto instrumental acortando el tubo de ventilación, para limitar la ventilación del espacio muerto. Los pacientes aleatorizados al brazo de volumen tidal más bajo pueden necesitar muy poco apoyo cuando el ventilador se cambia a ventilación con soporte de presión, pero se debe usar un mínimo de 5 cmH2O. En caso de que el volumen tidal resultante supere los 6 ml/kg PBW, debe aceptarse.
• Los pacientes aleatorizados al brazo de "volumen tidal más alto" comienzan con un volumen tidal de 10 ml/kg PBW. Con ventilación controlada por volumen, la presión meseta no debe exceder los 25 cm H2O. Solo si la presión meseta supera los 25 cm H2O, el volumen corriente se reduce en pasos de 1 ml/kg PBW por hora, hasta un mínimo de 8 ml/kg PBW (tabla 1). Con soporte de presión, la titulación del volumen corriente se realiza mediante la variación del nivel de soporte de presión. No se permiten otros modos de ventilación. Los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de mayor volumen tidal generalmente necesitan más apoyo cuando el ventilador se cambia a ventilación con soporte de presión, pero la presión máxima en las vías respiratorias no debe exceder los 25 cm H2O [2]. En caso de que el volumen tidal resultante permanezca por debajo de 10 ml/kg PBW, debe aceptarse.

• Se requiere una evaluación diaria de la capacidad para respirar con ventilación con soporte de presión tan pronto como la FiO2 sea ≤ 0,4 o cuando el nivel de PEEP y el nivel de FiO2 sean más bajos que el día anterior. No se permiten otros modos de ventilación. Además, el ventilador se puede cambiar a ventilación con soporte de presión en cualquier momento en que la enfermera o el médico que lo atiende considere que el paciente está lo suficientemente despierto para respirar con ventilación con soporte de presión. También se requiere la evaluación de la capacidad de respirar con presión de soporte en caso de que se observe asincronía paciente-ventilador (respiración ineficaz; doble activación, uso de los músculos respiratorios evaluadores). Se supone que un paciente está listo para la extubación cuando se cumplen los siguientes criterios durante al menos 30 minutos, la decisión final de extubación la toma el médico tratante:

  • Receptivo y cooperativo
  • Reflejo de tos adecuado
  • PaO2/FiO2 de > 200 mmHg con FiO2 ≤ 40%
  • Frecuencia respiratoria de 8 a 30/minuto
  • Sin signos de dificultad respiratoria (es decir, uso marcado de músculos accesorios, paradoja abdominal, diaforesis, disnea marcada)
  • Nivel de soporte de presión < 7 cm H2O (brazo de volumen corriente inferior) o < 12 cm H2O (brazo de volumen corriente superior)
  • Hemodinámicamente estable (presión arterial sistólica de 80 a 160 mmHg y frecuencia cardíaca de 40 a 130/min) y sin arritmia no controlada
  • Temperatura > 36,0oC y < 38,5oC En el brazo de mayor volumen tidal, los médicos y las enfermeras pueden decidir bajar primero el nivel de presión de soporte (es decir, antes de la extubación). Para ello, el nivel de presión de soporte se reduce gradualmente con pasos de 2 a 5 cm H2O por hora a < 7 cm H2O. Si esto no se tolera de acuerdo con las condiciones mencionadas anteriormente, el nivel de presión de soporte se reduce para mantener un volumen corriente según la aleatorización y se evalúa al paciente para la extubación al día siguiente. Si un paciente puede respirar sin ayuda pero posteriormente requiere ventilación adicional dentro de los 28 días posteriores a la aleatorización, se reanuda el mismo protocolo de volumen tidal. Se permite la ventilación no invasiva, pero se debe intentar tener volúmenes corrientes comparables a los de la ventilación invasiva, según la aleatorización.

La sedación sigue las pautas locales para la sedación en cada unidad participante. En general, estas guías favorecen el uso de sedación analgésica sobre la sedación hipnótica, el uso de bolos sobre la infusión continua de agentes sedantes y el uso de puntajes de sedación. Las enfermeras determinan el nivel de sedación al menos 3 veces al día. La idoneidad de la sedación en cada paciente se evalúa utilizando una escala de sedación por agitación de Richmond (RASS). Una puntuación RASS de -2 a 0 se considera una sedación adecuada. Como se indicó anteriormente, nunca se deben realizar ajustes de sedación para permitir un volumen corriente más bajo o más alto. Los objetivos de la sedación son reducir la agitación, el estrés y el miedo; para reducir el consumo de oxígeno (la frecuencia cardíaca, la presión arterial y el volumen minuto se miden continuamente); y para reducir la resistencia física y el miedo al cuidado diario y al examen médico. La comodidad del paciente es el objetivo principal.

Análisis estadístico:

• El resultado primario, el número de días sin ventilador el día 28 después del ingreso en la UCI, se analiza mediante la regresión de Cox. El posible desequilibrio entre grupos se modelará en el modelo de Cox. Se utilizan valores de P de 0,05 para la significación estadística. Cuando corresponda, la incertidumbre estadística se expresará mediante niveles de confianza del 95 %.
• Las variables continuas distribuidas normalmente se expresarán por su media y desviación estándar o, cuando no se distribuyan normalmente, como medianas y sus rangos intercuartílicos. Las variables categóricas se expresarán como n (%). Para probar los grupos se usará la prueba t de Student, si los datos continuos no se distribuyen normalmente se usará la prueba U de Mann-Whitney. Las variables categóricas se compararán con la prueba de Chi-cuadrado o pruebas exactas de Fisher. Los datos dependientes del tiempo se analizarán utilizando un modelo de riesgo proporcional ajustado para posibles desequilibrios de las características iniciales de los pacientes. Las características de los pacientes se compararán y describirán mediante estadísticas apropiadas.
• El objetivo del análisis principal es cuantificar el efecto de los volúmenes tidales más bajos frente a los volúmenes tidales más altos en el número de días sin ventilador y con vida en el día 28. El análisis estadístico se basará en el principio de intención de tratar. También realizaremos un análisis por protocolo, comparando pacientes que recibieron volúmenes tidales más bajos y pacientes que recibieron volúmenes tidales más altos. Otros análisis secundarios incluyen el análisis de pacientes con neumonía versus pacientes sin neumonía, pacientes que cumplieron con la definición de ARDS leve versus pacientes que no cumplieron con esta definición y pacientes con sepsis versus pacientes sin sepsis.