Beskyttende ventilasjon hos pasienter uten ARDS (PReVENT-NL)

Forskningsspørsmål:

Øker mekanisk ventilasjon med lavere tidalvolum, sammenlignet med mekanisk ventilasjon med høyere tidalvolum, antall respiratorfrie dager på dag 28 hos pasienter uten ARDS ved start av ventilasjon?

Studere design:

En etterforsker-initiert, nasjonal, multisenter, parallell randomisert kontrollert to-arms studie.

Sentre:

Fem sentre i Nederland vil delta i denne forsøket;

• Academic Medical Center, University of Amsterdam
• Gelre sykehus, Apeldoorn
• Leiden universitetsmedisinske senter, Leiden
• Tergooi, Hilversum
• Vrije Universiteit University Medical Center, Amsterdam
• Westfries Gasthuis, Hoorn

Etikkgodkjenning: Den institusjonelle vurderingsnemnda ved Academic Medical Center godkjente studien 15. mai 2014

Overvåkning:

• Overvåking av pasientsikkerhet og gjennomgang av sikkerhetsspørsmål utføres av et utpekt uavhengig Data Safety and Monitoring Board (DSMB). DSMB overvåker etikken ved å gjennomføre studien i samsvar med Helsinki-erklæringen. Denne studien sammenligner to behandlingsstrategier som brukes i standardbehandling, derfor forventes ingen relaterte alvorlige bivirkninger (SAE). Alle uventede og relaterte eller muligens relaterte bivirkninger vil bli rapportert til DSMB
• En uavhengig monitor vil utføre overvåking av kliniske forsøk. Overvåking på stedet vil omfatte kontroll av tilstedeværelse og fullstendighet av forskningsdossieret og skjemaene for informert samtykke, kildedatakontroller vil bli utført. Hvert deltakende senter vil bli besøkt minst en gang i året.

Studiepopulasjon:

Voksne ICU-pasienter uten ARDS med forventet ventilasjonsvarighet lenger enn 24 timer, innen 1 time etter oppstart av ventilasjon eller innleggelse på ICU dersom allerede intubert og ventilert ved innleggelse.

Eksempelstørrelsesberegning:

Den nødvendige prøvestørrelsen beregnes ved hjelp av data fra den nylig publiserte metaanalysen og en sekundæranalyse av denne metaanalysen ved bruk av individuelle pasientdata fra studiene utført på intensivavdelingen [sendt inn for publisering]. Prøvestørrelsen er beregnet på grunnlag av hypotesen om at ventilasjon med lavere tidalvolum er assosiert med en reduksjon på én dag med ventilasjon. En prøvestørrelse på 397 pasienter i hver gruppe har 80 % statistisk kraft til å oppdage en forskjell på én ventilatorfri dag og i live på dag 28 etter innleggelse på intensivavdelingen, med gjennomsnitt på henholdsvis 23 og 24 dager. Forutsatt at det vanlige standardavviket er 5 ved å bruke en to-gruppe t-test med et 0,05 tosidig signifikansnivå. Utvalgsstørrelsen økes med 20 % for å korrigere for frafall og tapt for å følge opp (dvs. fordi pasienter kan bli overført til andre sykehus), noe som betyr at hver gruppe vil inneholde 476 pasienter.

Metoder:

Pasienter ved deltakende intensivavdelinger (ICU) screenes og randomiseres innen 1 time etter oppstart av mekanisk ventilasjon i enheten. Demografiske data om screenede pasienter uavhengig av oppfyllelse av registreringskriterier vil bli registrert (register: alder, kjønn, type operasjon). Randomisering vil bli utført ved hjelp av et dedikert, passordbeskyttet, SSL-kryptert nettsted. Randomiseringssekvensen genereres av et dedikert datamaskin-randomiseringsprogram som bruker tilfeldige blokkstørrelser og er stratifisert per senter og per intubasjonssted (dvs. på intensivavdelingen eller før intensivbehandling på operasjonsrommet eller akuttmottaket). Ingen blokkering brukes på andre prøvefaktorer. På grunn av inngrepets art er blending ikke mulig.

Pasienter tildeles tilfeldig i et 1:1-forhold til lavere tidalvolumventilasjon (4 til 6 ml/kg PBW) ('lavere tidalvolum'-armen) eller ventilasjon med høyere tidalvolum (8 til 10 ml/kg PBW) ( 'høyere tidevannsvolum'-armen).

De tillatte ventilasjonsmodusene er volumkontrollert ventilasjon og trykkstøtteventilasjon. Inspirasjon-til-ekspirasjonsforholdet med volumkontrollert ventilasjon er 1:2. Med volumkontrollert ventilasjon er inspirasjonstiden og pausen satt til henholdsvis 25 % og 10 %. Med trykkstøtteventilasjon velges høyest mulig trykkøkning, og sykling av settes til 25 %. Den inspirerte oksygenfraksjonen er 0,21 eller høyere for å opprettholde oksygenmetningen på 90 til 92 % og/eller PaO2 > 7,3 til 10,7 kPa (55 til 80 mmHg). Respirasjonsfrekvensen justeres for å opprettholde en blod-pH på 7,25 til 7,45. Ved metabolsk acidose eller - alkalose kan en lavere eller høyere enn normal PaCO2 aksepteres, overlatt til den behandlende legens skjønn. Det laveste nivået av positivt endeekspirasjonstrykk er 5 cmH2O. Rekrutteringsmanøvrer er tillatt, når det anses nødvendig, overlatt til den behandlende legens skjønn. I begge armer titreres et tidevannsvolum per PBW, som beregnes etter en tidligere brukt formel: 50 + 0,91 x (centimeter høyde - 152,4) for hanner og 45,5 + 0,91 x (centimeter høyde - 152,4) for kvinner.

• Pasienter randomisert til 'lavere tidalvolum'-arm starter med et tidalvolum på 6 ml/kg PBW. Tidalvolumstørrelsen reduseres i trinn på 1 ml/kg PBW per time, til et minimum på 4 ml/kg PBW, med mindre pasienten lider av alvorlig dyspné (identifisert ved økt respirasjonsfrekvens > 35 pust per minutt ledsaget av økende nivåer av ubehag med eller uten behov for mer sedasjon) eller uakseptabel acidose. Følgende tiltak kan iverksettes for å forhindre respiratorisk acidose: øke respirasjonsfrekvensen og redusere instrumentell dødrom ved å forkorte ventilasjonsslangen, for å begrense ventilasjon i dødrom. Pasienter randomisert til den nedre tidalvolumarmen kan trenge svært lite støtte når respiratoren byttes til trykkstøtteventilasjon, men minimum 5 cmH2O bør brukes. I tilfelle det resulterende tidevannsvolumet overstiger 6 ml/kg PBW, må dette aksepteres
• Pasienter randomisert til 'høyere tidalvolum'-arm starter med et tidalvolum på 10 ml/kg PBW. Ved volumkontrollert ventilasjon bør platåtrykket ikke overstige 25 cm H2O. Bare hvis platåtrykket overstiger 25 cm H2O reduseres tidalvolumet i trinn på 1 ml/kg PBW per time, til minimum 8 ml/kg PBW (tabell 1). Med trykkstøtte skjer tidalvolumtitrering ved variasjon av trykkstøttenivået. Andre ventilasjonsmåter er ikke tillatt. Pasienter som er randomisert til armen med høyere tidevolum trenger generelt mer støtte når ventilatoren byttes til trykkstøtteventilasjon, men det maksimale luftveistrykket bør ikke overstige 25 cm H2O [2]. Hvis det resulterende tidevannsvolumet forblir under 10 ml/kg PBW, må dette aksepteres.

• Daglig vurdering av evnen til å puste med trykkstøtteventilasjon er nødvendig så snart FiO2 ≤ 0,4 eller når PEEP-nivået og FiO2-nivået er lavere enn dagen før. Andre ventilasjonsmåter er ikke tillatt. I tillegg kan respiratoren byttes til trykkstøtteventilasjon når som helst den behandlende sykepleieren eller legen anser at pasienten er våken nok til å puste med trykkstøtteventilasjon. Vurdering av evnen til å puste med trykkstøtte er også nødvendig i tilfelle pasient-ventilator asynkron er lagt merke til (ineffektiv pusting; dobbel trigging, bruk av vurderende respirasjonsmuskler). En pasient antas å være klar for ekstubering når følgende kriterier er oppfylt i minst 30 minutter, den endelige avgjørelsen for ekstubering tas av behandlende lege:

  • Responsiv og samarbeidsvillig
  • Tilstrekkelig hosterefleks
  • PaO2/FiO2 på > 200 mmHg med FiO2 ≤ 40 %
  • Respirasjonsfrekvens på 8 til 30/minutt
  • Ingen tegn på pustebesvær (dvs. markert bruk av tilleggsmuskler, abdominal paradoks, diaforese, markert dyspné)
  • Trykkstøttenivå < 7 cm H2O (arm med lavere tidevannsvolum) eller < 12 cm H2O (arm med høyere tidevannsvolum)
  • Hemodynamisk stabilt (systolisk blodtrykk 80 til 160 mmHg og hjertefrekvens 40 til 130/min) og ingen ukontrollert arytmi
  • Temperatur > 36,0oC og < 38,5oC I armen med høyere tidevannsvolum kan leger og sykepleiere bestemme seg for å senke trykkstøttenivået først (dvs. før ekstubering). For dette senkes trykkstøttenivået trinnvis med trinn på 2 til 5 cm H2O per time til < 7 cm H2O. Hvis dette ikke tolereres i henhold til forholdene nevnt ovenfor, settes trykkstøttenivået tilbake for å opprettholde et tidalvolum i henhold til randomisering og pasienten vurderes for ekstubering neste dag. Hvis en pasient blir i stand til å puste uten assistanse, men deretter krever ekstra ventilasjon innen 28 dager etter randomisering, gjenopptas den samme tidalvolumprotokollen. Ikke-invasiv ventilasjon er tillatt, men det bør forsøkes å ha sammenlignbare tidevannsvolumer som ved invasiv ventilasjon, i henhold til randomisering.

Sedasjon følger lokale retningslinjer for sedasjon i hver deltakende enhet. Generelt sett favoriserer disse retningslinjene bruk av analgo-sedasjon fremfor hypno-sedasjon, bruk av bolus fremfor kontinuerlig infusjon av sederende midler og bruk av sedasjonsskår. Sykepleiere bestemmer graden av sedasjon minst 3 ganger om dagen. Tilstrekkeligheten av sedasjon hos hver pasient blir evaluert ved hjelp av en Richmond Agitation Sedation Scale (RASS). En RASS-score på -2 til 0 blir sett på som tilstrekkelig sedasjon. Som nevnt ovenfor bør sedasjonsjusteringer aldri gjøres for å tillate et lavere eller høyere tidevannsvolum. Målene med sedasjon er å redusere agitasjon, stress og frykt; for å redusere oksygenforbruket (puls, blodtrykk og minuttvolum måles kontinuerlig); og å redusere fysisk motstand mot og frykt for daglig pleie og medisinsk undersøkelse. Pasientkomfort er hovedmålet.

Statistisk analyse:

• Det primære utfallet, antall respiratorfrie dager på dag 28 etter innleggelse på intensivavdelingen, analyseres ved bruk av Cox sin regresjon. Mulig ubalanse mellom grupper vil bli modellert i Cox-modellen. P-verdier på 0,05 brukes for statistisk signifikans. Når det er hensiktsmessig, vil statistisk usikkerhet uttrykkes ved 95 % konfidensnivå.
• Kontinuerlige normalfordelte variabler vil uttrykkes ved deres gjennomsnitt og standardavvik eller når de ikke er normalfordelte som medianer og deres interkvartile områder. Kategoriske variabler vil bli uttrykt som n (%). For å teste grupper vil studentens t-test bli brukt, hvis kontinuerlige data ikke er normalfordelt vil Mann-Whitney U-testen bli brukt. Kategoriske variabler vil bli sammenlignet med Chi-square-testen eller Fishers eksakte tester. Tidsavhengige data vil bli analysert ved å bruke en proporsjonal faremodell justert for mulige ubalanser i pasientenes grunnlinjekarakteristikker. Pasientkarakteristika vil bli sammenlignet og beskrevet med passende statistikk.
• Målet med den primære analysen er å kvantifisere effekten av lavere tidalvolum vs. høyere tidalvolum på antall ventilatorfrie dager og i live på dag 28. Statistisk analyse vil være basert på intention-to-treat-prinsippet. Vi vil også utføre en per-protokoll-analyse, og sammenligne pasienter som fikk lavere tidalvolum og pasienter som fikk høyere tidalvolum. Andre sekundære analyser inkluderer analyse av pasienter som hadde pneumoni versus pasienter uten lungebetennelse, pasienter som oppfylte definisjonen for mild ARDS versus pasienter som ikke oppfylte denne definisjonen, og pasienter med sepsis versus pasienter uten sepsis.