Skyddsventilation hos patienter utan ARDS (PReVENT-NL)

Forskningsfråga:

Ökar mekanisk ventilation med lägre tidalvolymer, jämfört med mekanisk ventilation med högre tidalvolymer, antalet ventilatorfria dagar dag 28 hos patienter utan ARDS vid start av ventilation?

Studera design:

En utredare initierad, nationell, multicenter, parallell randomiserad kontrollerad tvåarmad studie.

Centers:

Fem centra i Nederländerna kommer att delta i detta försök;

• Academic Medical Center, University of Amsterdam
• Gelre sjukhus, Apeldoorn
• Leiden University Medical Center, Leiden
• Tergooi, Hilversum
• Vrije Universiteit University Medical Center, Amsterdam
• Westfries Gasthuis, Hoorn

Etikgodkännande: Den institutionella granskningsnämnden vid Academic Medical Center godkände studien den 15 maj 2014

Övervakning:

• Övervakning av patientsäkerhet och granskning av säkerhetsfrågor utförs av en utsedd oberoende Datasäkerhets- och övervakningsnämnd (DSMB). DSMB vakar över etiken i att genomföra studien i enlighet med Helsingforsdeklarationen. Denna studie jämför två behandlingsstrategier som används i standardvård, därför förväntas inga relaterade allvarliga biverkningar (SAE). Alla oväntade och relaterade eller möjligen relaterade biverkningar kommer att rapporteras till DSMB
• En oberoende monitor kommer att utföra övervakning av kliniska prövningar. Övervakning på plats kommer att omfatta kontroll av närvaron och fullständigheten av forskningsunderlaget och formulären för informerat samtycke, källdatakontroller kommer att utföras. Varje deltagande center kommer att besökas minst en gång per år.

Studera befolkning:

Vuxna ICU-patienter utan ARDS med en förväntad ventilationslängd längre än 24 timmar, inom 1 timme efter påbörjad ventilation eller inläggning på ICU om de redan är intuberade och ventilerade vid inläggningen.

Beräkning av provstorlek:

Den erforderliga urvalsstorleken beräknas med hjälp av data från den nyligen publicerade metaanalysen och en sekundär analys av denna metaanalys med hjälp av individuella patientdata från studierna utförda på intensivvårdspatienter [skickas in för publicering]. Provstorleken beräknas utifrån hypotesen att ventilation med lägre tidalvolymer är förknippad med en minskning av en dag av ventilation. En provstorlek på 397 patienter i varje grupp har 80 % statistisk styrka för att upptäcka en skillnad på en ventilatorfri dag och levande dag 28 efter inläggning på intensivvårdsavdelningen, med medel av 23 respektive 24 dagar. Förutsatt att den vanliga standardavvikelsen är 5 med ett t-test med två grupper med en dubbelsidig signifikansnivå på 0,05. Urvalsstorleken ökas med 20 % för att korrigera för avhopp och förloras för att följa upp (dvs eftersom patienter kan flyttas till andra sjukhus), vilket innebär att varje grupp kommer att innehålla 476 patienter.

Metoder:

Patienter på deltagande intensivvårdsavdelningar (ICU) screenas och randomiseras inom 1 timme efter start av mekanisk ventilation på enheten. Demografiska data om screenade patienter oavsett om de uppfyller inskrivningskriterierna kommer att registreras (register: ålder, kön, typ av operation). Randomisering kommer att utföras med hjälp av en dedikerad, lösenordsskyddad, SSL-krypterad webbplats. Randomiseringssekvensen genereras av ett dedikerat datorrandomiseringsprogram som använder slumpmässiga blockstorlekar och stratifieras per center och per intubationsplats (dvs. på ICU eller före ICU-inläggning i operationsrummet eller på akutmottagningen). Ingen blockering tillämpas på andra provfaktorer. På grund av ingreppets karaktär är det inte möjligt att blända.

Patienterna tilldelas slumpmässigt i ett 1:1-förhållande till lägre tidalvolymventilation (4 till 6 ml/kg PBW) (den "lägre tidalvolymen"-armen) eller ventilation med högre tidalvolymer (8 till 10 ml/kg PBW) ( "högre tidalvolym"-armen).

De tillåtna ventilationslägena är volymkontrollerad ventilation och tryckstödsventilation. Inandnings-till-expirationsförhållandet med volymkontrollerad ventilation är 1:2. Med volymkontrollerad ventilation är inspirationstiden och paus inställda på 25 % respektive 10 %. Med tryckstödsventilation väljs högsta möjliga tryckökning, och cykling av ställs in på 25 %. Den inandade syrefraktionen är 0,21 eller högre för att bibehålla syremättnaden 90 till 92 % och/eller PaO2 > 7,3 till 10,7 kPa (55 till 80 mmHg). Andningsfrekvensen justeras för att bibehålla ett blod-pH på 7,25 till 7,45. Vid metabolisk acidos eller - alkalos kan en lägre eller högre än normal PaCO2 accepteras, överlåten till den behandlande läkarens bedömning. Den lägsta nivån av positivt slutexpiratoriskt tryck är 5 cmH2O. Rekryteringsmanövrar tillåts, när det anses nödvändigt, överlåtas till den behandlande läkarens gottfinnande. I båda armarna titreras en tidalvolym per PBW, vilket beräknas enligt en tidigare använd formel: 50 + 0,91 x (centimeter höjd - 152,4) för män och 45,5 + 0,91 x (centimeter höjd - 152,4) för honor.

• Patienter som randomiserats till "lägre tidalvolym"-armen börjar med en tidalvolym på 6 ml/kg PBW. Tidalvolymstorleken minskas i steg om 1 ml/kg PBW per timme, till ett minimum av 4 ml/kg PBW, såvida inte patienten lider av svår dyspné (identifierad genom ökad andningsfrekvens > 35 andetag per minut åtföljd av ökande nivåer av obehag med eller utan behov av mer sedering) eller oacceptabel acidos. Följande åtgärder kan vidtas för att förhindra respiratorisk acidos: öka andningsfrekvensen och minska instrumentellt dödutrymme genom att förkorta ventilationsslangarna, för att begränsa ventilationen i dödutrymmet. Patienter som randomiserats till den nedre tidalvolymarmen kan behöva mycket lite stöd när ventilatorn växlas till tryckstödsventilation, men minst 5 cmH2O bör användas. Om den resulterande tidalvolymen överstiger 6 ml/kg PBW måste detta accepteras
• Patienter som randomiserats till "högre tidalvolym"-armen börjar med en tidalvolym på 10 ml/kg PBW. Vid volymstyrd ventilation bör platåtrycket inte överstiga 25 cm H2O. Endast om platåtrycket överstiger 25 cm H2O minskas tidalvolymen i steg om 1 ml/kg PBW per timme, till ett minimum av 8 ml/kg PBW (tabell 1). Med tryckstöd sker titrering av tidalvolym genom variation av tryckstödsnivån. Andra ventilationssätt är inte tillåtna. Patienter som randomiserats till armen med högre tidalvolym behöver i allmänhet mer stöd när ventilatorn växlas till tryckstödsventilation, men det maximala luftvägstrycket bör inte överstiga 25 cm H2O [2]. Om den resulterande tidalvolymen förblir under 10 ml/kg PBW måste detta accepteras.

• Daglig bedömning av förmågan att andas med tryckstödsventilation krävs så snart FiO2 ≤ 0,4 eller när PEEP-nivån och FiO2-nivån är lägre än dagen innan. Andra ventilationssätt är inte tillåtna. Dessutom kan ventilatorn växlas till tryckstödsventilation när som helst som den behandlande sjuksköterskan eller läkaren anser att patienten är tillräckligt vaken för att andas med tryckstödsventilation. Bedömning av förmågan att andas med tryckstöd krävs också om patient-ventilator asynkront upptäcks (ineffektiv andning; dubbel triggning, användning av utvärderingsandningsmuskler). En patient antas vara redo för extubation när följande kriterier är uppfyllda under minst 30 minuter, det slutgiltiga beslutet om extubation tas av den behandlande läkaren:

  • Lyhörd och samarbetsvillig
  • Tillräcklig hostreflex
  • PaO2/FiO2 på > 200 mmHg med FiO2 ≤ 40 %
  • Andningsfrekvens på 8 till 30/minut
  • Inga tecken på andnöd (d.v.s. markerad muskelanvändning, bukparadox, diafores, markant dyspné)
  • Tryckstödsnivå < 7 cm H2O (arm med lägre tidvattenvolym) eller < 12 cm H2O (arm med högre tidvattenvolym)
  • Hemodynamiskt stabilt (systoliskt blodtryck 80 till 160 mmHg och hjärtfrekvens 40 till 130/min) och ingen okontrollerad arytmi
  • Temperatur > 36,0oC och < 38,5oC I armen med högre tidalvolym kan läkare och sjuksköterskor besluta att sänka tryckstödsnivån först (d.v.s. före extubation). För detta sänks tryckstödsnivån stegvis med steg på 2 till 5 cm H2O per timme till < 7 cm H2O. Om detta inte tolereras enligt de förhållanden som nämnts ovan ställs tryckstödsnivån tillbaka för att bibehålla en tidalvolym enligt randomisering och patienten bedöms för extubation följande dag. Om en patient blir kapabel att andas utan assistans men därefter kräver ytterligare ventilation inom 28 dagar efter randomisering, återupptas samma tidalvolymprotokoll. Icke-invasiv ventilation är tillåten, men man bör försöka ha jämförbara tidalvolymer som vid invasiv ventilation, enligt randomisering.

Sedering följer de lokala riktlinjerna för sedering i respektive deltagande enheter. Generellt sett gynnar dessa riktlinjer användningen av analgosedering framför hypnosedering, användning av bolus framför kontinuerlig infusion av lugnande medel och användningen av sederingspoäng. Sjuksköterskor bestämmer graden av sedering minst 3 gånger per dag. Lämpligheten av sedering hos varje patient utvärderas med hjälp av en Richmond Agitation Sedation Scale (RASS). En RASS-poäng på -2 till 0 ses som adekvat sedering. Som nämnts ovan bör sedationsjusteringar aldrig göras för att tillåta en lägre eller högre tidalvolym. Målen med sedering är att minska agitation, stress och rädsla; för att minska syreförbrukningen (puls, blodtryck och minutvolym mäts kontinuerligt); och att minska fysiskt motstånd mot och rädsla för daglig vård och läkarundersökning. Patientkomfort är det primära målet.

Statistisk analys:

• Det primära resultatet, antalet respiratorfria dagar dag 28 efter ICU-inläggning, analyseras med hjälp av Cox's regression. Eventuell obalans mellan grupper kommer att modelleras i Cox-modellen. P-värden på 0,05 används för statistisk signifikans. När så är lämpligt kommer statistisk osäkerhet att uttryckas med 95 % konfidensnivåer.
• Kontinuerliga normalfördelade variabler kommer att uttryckas genom deras medelvärde och standardavvikelse eller när de inte är normalfördelade som median och deras interkvartila intervall. Kategoriska variabler kommer att uttryckas som n (%). För att testa grupper kommer Students t-test att användas, om kontinuerlig data inte är normalfördelad kommer Mann-Whitney U-testet att användas. Kategoriska variabler kommer att jämföras med Chi-kvadrattestet eller Fishers exakta test. Tidsberoende data kommer att analyseras med hjälp av en proportionell riskmodell justerad för möjliga obalanser i patienternas baslinjeegenskaper. Patientegenskaper kommer att jämföras och beskrivas med lämplig statistik.
• Målet med den primära analysen är att kvantifiera effekten av lägre tidalvolymer kontra högre tidalvolymer på antalet ventilatorfria dagar och levande dag 28. Statistisk analys kommer att baseras på intention-to-treat-principen. Vi kommer också att utföra en analys per protokoll, där vi jämför patienter som fått lägre tidalvolymer och patienter som fått högre tidalvolymer. Andra sekundära analyser inkluderar analys av patienter som hade lunginflammation kontra patienter utan lunginflammation, patienter som uppfyllde definitionen för mild ARDS kontra patienter som inte uppfyllde denna definition, och patienter med sepsis kontra patienter utan sepsis.