Ochranná ventilace u pacientů bez ARDS (PReVENT-NL)

Výzkumná otázka:

Zvyšuje mechanická ventilace s nižšími dechovými objemy ve srovnání s mechanickou ventilací s vyššími dechovými objemy počet dnů bez ventilátoru 28. den u pacientů bez ARDS na začátku ventilace?

Studovat design:

Národní, multicentrická, paralelní randomizovaná kontrolovaná dvouramenná studie iniciovaná zkoušejícím.

Střediska:

Této studie se zúčastní pět center v Nizozemsku;

• Academic Medical Center, University of Amsterdam
• Gelre nemocnice, Apeldoorn
• Leiden University Medical Center, Leiden
• Tergooi, Hilversum
• Vrije Universiteit University Medical Center, Amsterdam
• Westfries Gasthuis, Hoorn

Etické schválení: Institucionální revizní rada Akademického lékařského centra schválila studii dne 15. května 2014

Sledování:

• Monitorování bezpečnosti pacientů a přezkoumání bezpečnostních otázek provádí určená nezávislá Rada pro bezpečnost a monitorování dat (DSMB). DSMB dohlíží na etiku provádění studie v souladu s Helsinskou deklarací. Tato studie srovnává dvě léčebné strategie, které se používají ve standardní péči, proto se neočekávají žádné související závažné nežádoucí účinky (SAE). Všechny neočekávané a související nebo možná související nežádoucí události budou hlášeny DSMB
• Monitorování klinických studií bude provádět nezávislý monitor. Monitorování na místě bude zahrnovat kontrolu přítomnosti a úplnosti výzkumné dokumentace a formulářů informovaného souhlasu, budou prováděny kontroly zdrojových dat. Každé zúčastněné centrum navštíví minimálně jednou ročně.

Studijní populace:

Dospělí pacienti na JIP bez ARDS s očekávanou délkou ventilace delší než 24 hodin, do 1 hodiny po zahájení ventilace nebo přijetí na JIP, pokud jsou již intubováni a ventilováni při přijetí.

Vzorový výpočet velikosti:

Požadovaná velikost vzorku je vypočítána pomocí dat z nedávno publikované metaanalýzy a sekundární analýzy této metaanalýzy s použitím dat jednotlivých pacientů ze studií provedených u pacientů na JIP [předloženo k publikaci]. Velikost vzorku je vypočítána na základě hypotézy, že ventilace s nižšími dechovými objemy je spojena se snížením ventilace o jeden den. Velikost vzorku 397 pacientů v každé skupině má 80% statistickou schopnost detekovat rozdíl jednoho dne bez ventilátoru a naživu 28. den po přijetí na JIP, s průměrem 23 a 24 dnů v tomto pořadí. Za předpokladu, že společná směrodatná odchylka je 5 pomocí dvouskupinového t-testu s hladinou oboustranné významnosti 0,05. Velikost vzorku se zvětší o 20 %, aby se korigovalo předčasné ukončení a ztráta pro sledování (tj. protože pacienti mohli být převezeni do jiných nemocnic), což znamená, že každá skupina bude obsahovat 476 pacientů.

Metody:

Pacienti na participujících jednotkách intenzivní péče (JIP) jsou vyšetřováni a randomizováni do 1 hodiny od zahájení mechanické ventilace na jednotce. Budou evidovány demografické údaje o vyšetřených pacientech bez ohledu na splnění vstupních kritérií (registr: věk, pohlaví, typ operace). Randomizace bude provedena pomocí vyhrazené webové stránky chráněné heslem a šifrované SSL. Randomizační sekvence je generována vyhrazeným počítačovým randomizačním softwarovým programem s použitím náhodných velikostí bloků a je stratifikována podle centra a podle místa intubace (tj. na JIP nebo před přijetím na JIP na operační sál nebo na pohotovost). Na ostatní zkušební faktory se žádné blokování nevztahuje. Vzhledem k povaze zásahu není zaslepení možné.

Pacienti jsou náhodně přiřazeni v poměru 1:1 k ventilaci s nižším dechovým objemem (4 až 6 ml/kg PBW) (rameno s „dolním dechovým objemem“) nebo ventilací s vyššími dechovými objemy (8 až 10 ml/kg PBW) ( rameno „vyšší dechový objem“).

Povolené ventilační režimy jsou objemově řízená ventilace a ventilace s tlakovou podporou. Poměr nádechu a výdechu při objemově řízené ventilaci je 1:2. U objemově řízené ventilace je doba inspirace nastavena na 25 % a pauza na 10 %. U ventilace s tlakovou podporou je zvolen nejvyšší možný vzestup tlaku a cyklování je nastaveno na 25 %. Frakce vdechovaného kyslíku je 0,21 nebo vyšší, aby se udržela saturace kyslíkem 90 až 92 % a/nebo PaO2 > 7,3 až 10,7 kPa (55 až 80 mmHg). Dechová frekvence je upravena tak, aby se pH krve udrželo v rozmezí 7,25 až 7,45. Při metabolické acidóze nebo - alkalóze lze akceptovat nižší nebo vyšší PaCO2 než normální, ponecháno na uvážení ošetřujícího lékaře. Nejnižší úroveň pozitivního tlaku na konci výdechu je 5 cmH2O. Náborové manévry jsou povoleny, pokud je to považováno za nutné, ponecháno na uvážení ošetřujícího lékaře. V obou pažích se titruje dechový objem na PBW, který se vypočítá podle dříve používaného vzorce: 50 + 0,91 x (centimetry výšky - 152,4) pro muže a 45,5 + 0,91 x (centimetry výšky - 152,4) pro ženy.

• Pacienti randomizovaní do ramene s „nižším dechovým objemem“ začínají s dechovým objemem 6 ml/kg PBW. Velikost dechového objemu se snižuje v krocích po 1 ml/kg PBW za hodinu na minimálně 4 ml/kg PBW, pokud pacient netrpí těžkou dušností (identifikovanou zvýšenou dechovou frekvencí > 35 dechů za minutu doprovázenou zvyšujícími se hladinami nepohodlí s potřebou větší sedace nebo bez ní) nebo nepřijatelná acidóza. K prevenci respirační acidózy lze přijmout následující opatření: zvýšení dechové frekvence a zmenšení mrtvého prostoru v přístroji zkrácením ventilačních hadic, aby se omezila ventilace mrtvého prostoru. Pacienti randomizovaní do ramene s nižším dechovým objemem mohou potřebovat velmi malou podporu, když je ventilátor přepnut na ventilaci s tlakovou podporou, ale mělo by být použito minimálně 5 cmH2O. V případě, že výsledný dechový objem překročí 6 ml/kg PBW, je třeba to akceptovat
• Pacienti randomizovaní do ramene s „vyšším dechovým objemem“ začínají s dechovým objemem 10 ml/kg PBW. Při objemově řízené ventilaci by tlak v plató neměl překročit 25 cm H2O. Pouze pokud tlak v plató překročí 25 cm H2O, dechový objem se snižuje v krocích po 1 ml/kg PBW za hodinu na minimum 8 ml/kg PBW (tabulka 1). S tlakovou podporou se titrace dechového objemu provádí změnou úrovně tlakové podpory. Jiné režimy ventilace nejsou povoleny. Pacienti randomizovaní do ramene s vyšším dechovým objemem obecně potřebují větší podporu, když je ventilátor přepnut na ventilaci s tlakovou podporou, ale maximální tlak v dýchacích cestách by neměl překročit 25 cm H2O [2]. V případě, že výsledný dechový objem zůstane pod 10 ml/kg PBW, je třeba to akceptovat.

• Denní hodnocení schopnosti dýchání s ventilací s tlakovou podporou je nutné, jakmile FiO2 ≤ 0,4 nebo když jsou hladiny PEEP a FiO2 nižší než předchozí den. Jiné režimy ventilace nejsou povoleny. Kromě toho lze ventilátor přepnout na ventilaci s tlakovou podporou kdykoli, kdy ošetřující sestra nebo lékař usoudí, že pacient je dostatečně vzhůru, aby mohl dýchat s ventilací s tlakovou podporou. Posouzení schopnosti dýchání s tlakovou podporou je nutné také v případě, že je zaznamenána asynchronie pacient-ventilátor (neefektivní dýchání; dvojité spuštění, použití hodnotících dýchacích svalů). Předpokládá se, že pacient je připraven k extubaci, pokud jsou splněna následující kritéria po dobu alespoň 30 minut, konečné rozhodnutí o extubaci činí ošetřující lékař:

  • Reagující a kooperativní
  • Přiměřený kašlací reflex
  • PaO2/FiO2 > 200 mmHg s FiO2 ≤ 40 %
  • Dechová frekvence 8 až 30/min
  • Žádné známky dechové tísně (tj. výrazné použití pomocných svalů, břišní paradox, pocení, výrazná dušnost)
  • Úroveň tlakové podpory < 7 cm H2O (rameno s nižším dechovým objemem) nebo < 12 cm H2O (rameno s vyšším dechovým objemem)
  • Hemodynamicky stabilní (systolický krevní tlak 80 až 160 mmHg a srdeční frekvence 40 až 130/min) a žádná nekontrolovaná arytmie
  • Teplota > 36,0oC a < 38,5oC V rameni s vyšším dechovým objemem se lékaři a sestry mohou rozhodnout nejprve snížit úroveň tlakové podpory (tj. před extubací). K tomu se úroveň tlakové podpory postupně snižuje po krocích 2 až 5 cm H2O za hodinu až na < 7 cm H2O. Pokud to není tolerováno podle výše uvedených podmínek, úroveň tlakové podpory se nastaví zpět, aby se udržoval dechový objem podle randomizace a u pacienta je následující den posouzena extubace. Pokud je pacient schopen dýchat bez pomoci, ale následně vyžaduje další ventilaci do 28 dnů po randomizaci, je obnoven stejný protokol dechového objemu. Neinvazivní ventilace je povolena, ale podle randomizace by se mělo zkusit dosáhnout srovnatelných dechových objemů jako u invazivní ventilace.

Sedace se řídí místními směrnicemi pro sedaci v každé zúčastněné jednotce. Obecně tato doporučení upřednostňují použití analgosedace před hypnosedací, použití bolusu před kontinuální infuzí sedativních látek a použití skóre sedace. Sestry určují úroveň sedace minimálně 3x denně. Přiměřenost sedace u každého pacienta se hodnotí pomocí Richmondovy škály sedace při agitaci (RASS). Skóre RASS -2 až 0 je považováno za adekvátní sedaci. Jak je uvedeno výše, úpravy sedace by nikdy neměly být prováděny tak, aby umožňovaly nižší nebo vyšší dechový objem. Cílem sedace je snížit neklid, stres a strach; ke snížení spotřeby kyslíku (tep, krevní tlak a minutový objem se měří nepřetržitě); a ke snížení fyzické odolnosti a strachu z každodenní péče a lékařského vyšetření. Prvořadým cílem je pohodlí pacienta.

Statistická analýza:

• Primární výsledek, počet dnů bez ventilátoru 28. den po přijetí na JIP, se analyzuje pomocí Coxovy regrese. Případná nerovnováha mezi skupinami bude modelována v Coxově modelu. Pro statistickou významnost se používají P-hodnoty 0,05. V případě potřeby bude statistická nejistota vyjádřena 95% úrovní spolehlivosti.
• Spojité normálně rozdělené proměnné budou vyjádřeny jejich průměrem a směrodatnou odchylkou, nebo pokud nejsou normálně rozděleny jako mediány a jejich mezikvartilové rozsahy. Kategorické proměnné budou vyjádřeny jako n (%). K testování skupin bude použit Studentův t test, pokud spojitá data nejsou normálně distribuována, použije se Mann-Whitney U test. Kategorické proměnné budou porovnány s Chí-kvadrát testem nebo Fisherovými exaktními testy. Časově závislá data budou analyzována pomocí modelu proporcionálního rizika upraveného o možné nerovnováhy základních charakteristik pacientů. Charakteristiky pacientů budou porovnány a popsány vhodnými statistikami.
• Cílem primární analýzy je kvantifikovat vliv nižších dechových objemů vs. vyšších dechových objemů na počet dnů bez ventilátoru a naživu 28. den. Statistická analýza bude založena na principu „intent-to-treat“. Provedeme také analýzu podle protokolu a porovnáme pacienty, kteří dostávali nižší dechové objemy, a pacienty, kteří dostávali vyšší dechové objemy. Další sekundární analýzy zahrnují analýzu pacientů, kteří měli pneumonii oproti pacientům bez pneumonie, pacientů, kteří splnili definici pro mírné ARDS oproti pacientům, kteří tuto definici nesplňovali, a pacientů se sepsí oproti pacientům bez sepse.