Протективная вентиляция легких у пациентов без ОРДС (PReVENT-NL)

Исследовать вопрос:

Увеличивает ли механическая вентиляция с более низкими дыхательными объемами по сравнению с механической вентиляцией с более высокими дыхательными объемами количество дней без ИВЛ на 28-й день у пациентов без ОРДС в начале вентиляции?

Дизайн исследования:

Национальное многоцентровое параллельное рандомизированное контролируемое исследование с двумя группами, инициированное исследователями.

Центры:

В этом испытании примут участие пять центров в Нидерландах;

• Академический медицинский центр Амстердамского университета
• Больницы Гелре, Апелдорн
• Медицинский центр Лейденского университета, Лейден
• Тергуи, Хилверсюм
• Медицинский центр Университета Vrije Universiteit, Амстердам
• Westfries Gasthuis, Хорн

Одобрение этики: Институциональный наблюдательный совет Академического медицинского центра одобрил исследование 15 мая 2014 г.

Мониторинг:

• Мониторинг безопасности пациентов и рассмотрение вопросов безопасности осуществляется назначенным независимым Советом по безопасности и мониторингу данных (DSMB). DSMB следит за этикой проведения исследования в соответствии с Хельсинкской декларацией. В этом исследовании сравниваются две стратегии лечения, которые используются в стандартном лечении, поэтому не ожидается никаких серьезных побочных эффектов (СНЯ). Обо всех неожиданных и связанных или возможно связанных нежелательных явлениях будет сообщено в DSMB.
• Независимый наблюдатель будет осуществлять мониторинг клинических испытаний. Мониторинг на местах будет включать в себя контроль наличия и полноты исследовательского досье и форм информированного согласия, проверки исходных данных. Каждый участвующий центр будет посещаться не реже одного раза в год.

Исследуемая популяция:

Взрослые пациенты ОРИТ без ОРДС с ожидаемой продолжительностью вентиляции более 24 часов, в течение 1 часа после начала вентиляции или поступления в ОРИТ, если они уже интубированы и вентилированы при поступлении.

Расчет размера выборки:

Требуемый размер выборки рассчитывается с использованием данных недавно опубликованного метаанализа и вторичного анализа этого метаанализа с использованием данных отдельных пациентов из исследований, проведенных в отделениях интенсивной терапии [представленных для публикации]. Размер выборки рассчитывается на основе гипотезы о том, что вентиляция с более низкими дыхательными объемами связана с уменьшением вентиляции на один день. Размер выборки из 397 пациентов в каждой группе имеет статистическую мощность 80% для выявления разницы в один день без ИВЛ и живых на 28-й день после поступления в ОИТ со средним значением 23 и 24 дня соответственно. Предполагая, что общее стандартное отклонение равно 5, используется двухгрупповой t-критерий с двусторонним уровнем значимости 0,05. Размер выборки увеличен на 20%, чтобы скорректировать отсев и выпадение из наблюдения (т. е. потому, что пациенты могут быть переведены в другие больницы), что означает, что каждая группа будет состоять из 476 пациентов.

Методы:

Пациенты в участвующих отделениях интенсивной терапии (ОИТ) проходят скрининг и рандомизируются в течение 1 часа после начала искусственной вентиляции легких в отделении. Демографические данные о прошедших скрининг пациентах будут регистрироваться независимо от соответствия критериям включения (регистрация: возраст, пол, тип операции). Рандомизация будет осуществляться с использованием специального защищенного паролем веб-сайта с шифрованием SSL. Последовательность рандомизации генерируется специальной компьютерной программой рандомизации с использованием случайных размеров блоков и стратифицируется по центрам и местам интубации (т. е. в ОИТ или до госпитализации ОИТ в операционной или в отделении неотложной помощи). К другим пробным факторам блокировка не применяется. Из-за характера вмешательства ослепление невозможно.

Пациентов случайным образом распределяют в соотношении 1:1 на вентиляцию с более низким дыхательным объемом (от 4 до 6 мл/кг МТТ) (группа «нижний дыхательный объем») или вентиляцию с более высоким дыхательным объемом (от 8 до 10 мл/кг МТТ) ( рука «более высокий дыхательный объем»).

Допустимые режимы вентиляции: вентиляция с контролем по объему и вентиляция с поддержкой давлением. Соотношение вдоха и выдоха при вентиляции с регулируемым объемом составляет 1:2. При вентиляции с регулируемым объемом время вдоха и пауза устанавливаются на 25% и 10% соответственно. При вентиляции с поддержкой давлением выбирается максимально возможное повышение давления, а циклическое отключение устанавливается на уровне 25%. Доля кислорода во вдыхаемом воздухе составляет 0,21 или выше для поддержания насыщения кислородом на уровне 90–92% и/или PaO2 > 7,3–10,7 кПа (55–80 мм рт. ст.). Частоту дыхания регулируют для поддержания рН крови от 7,25 до 7,45. В случае метаболического ацидоза или алкалоза может быть допустимо более низкое или более высокое значение РаСО2, оставленное на усмотрение лечащего врача. Самый низкий уровень положительного давления в конце выдоха составляет 5 см H2O. Маневры рекрутмента разрешены, когда это необходимо, оставлено на усмотрение лечащего врача. На обеих руках титруют дыхательный объем на PBW, который рассчитывают по ранее использованной формуле: 50 + 0,91 х (сантиметры роста - 152,4) для мужчин и 45,5 + 0,91 х (сантиметры роста - 152,4) для женщин.

• Пациенты, рандомизированные в группу «меньший дыхательный объем», начинают с дыхательного объема 6 мл/кг PBW. Величина дыхательного объема уменьшается ступенчато на 1 мл/кг массы тела в час до минимума 4 мл/кг массы тела, если только пациент не страдает тяжелой одышкой (выявляемой по учащению дыхания > 35 вдохов в минуту, сопровождающемуся повышением уровня дыхания). дискомфорт с или без потребности в дополнительной седации) или неприемлемый ацидоз. Для предотвращения респираторного ацидоза можно предпринять следующие меры: увеличить частоту дыхания и уменьшить инструментальное мертвое пространство путем укорочения вентиляционных трубок, чтобы ограничить вентиляцию мертвого пространства. Пациенты, рандомизированные в группу с более низким дыхательным объемом, могут нуждаться в очень незначительной поддержке, когда аппарат ИВЛ переключается на вентиляцию с поддержкой давлением, но следует использовать как минимум 5 см H2O. Если полученный дыхательный объем превышает 6 мл/кг массы тела, это должно быть принято.
• Пациенты, рандомизированные в группу с более высоким дыхательным объемом, начинают с дыхательного объема 10 мл/кг PBW. При вентиляции с контролируемым объемом давление плато не должно превышать 25 см H2O. Только если давление на плато превышает 25 см вод. ст., дыхательный объем уменьшается ступенчато по 1 мл/кг массы тела в час до минимума 8 мл/кг массы тела (таблица 1). При поддержке давлением титрование дыхательного объема осуществляется путем изменения уровня поддержки давлением. Другие режимы вентиляции не допускаются. Пациенты, рандомизированные в группу с более высоким дыхательным объемом, обычно нуждаются в большей поддержке, когда аппарат ИВЛ переключается на вентиляцию с поддержкой давлением, но максимальное давление в дыхательных путях не должно превышать 25 см H2O [2]. Если полученный дыхательный объем остается ниже 10 мл/кг массы тела, это следует принять.

• Ежедневная оценка способности дышать при вентиляции с поддержкой давлением требуется, как только FiO2 ≤ 0,4 или когда уровень PEEP и уровень FiO2 ниже, чем накануне. Другие режимы вентиляции не допускаются. Кроме того, аппарат ИВЛ может быть переключен на вентиляцию с поддержкой давлением в любой момент, когда лечащая медсестра или врач сочтут, что пациент достаточно проснулся, чтобы дышать при вентиляции с поддержкой давлением. Оценка способности дышать с поддержкой давлением также необходима в случае обнаружения асинхронности пациента и аппарата ИВЛ (неэффективное дыхание, двойное срабатывание, использование оценочных дыхательных мышц). Пациент считается готовым к экстубации при соблюдении следующих критериев в течение не менее 30 минут, окончательное решение о проведении экстубации принимает лечащий врач:

  • Отзывчивый и кооперативный
  • Адекватный кашлевой рефлекс
  • PaO2/FiO2 > 200 мм рт.ст. с FiO2 ≤ 40%
  • Частота дыхания от 8 до 30 в минуту
  • Отсутствие признаков дыхательной недостаточности (например, заметное использование вспомогательных мышц, абдоминальный парадокс, потоотделение, выраженная одышка)
  • Уровень поддержки давлением < 7 см H2O (плечо с более низким дыхательным объемом) или < 12 см H2O (плечо с более высоким дыхательным объемом)
  • Гемодинамически стабильный (систолическое артериальное давление от 80 до 160 мм рт.ст. и частота сердечных сокращений от 40 до 130/мин) и отсутствие неконтролируемой аритмии
  • Температура > 36,0°C и < 38,5°C В группе с более высоким дыхательным объемом врачи и медсестры могут решить сначала снизить уровень поддержки давлением (т. е. до экстубации). Для этого уровень поддержки давлением снижается ступенчато с шагом от 2 до 5 см H2O в час до < 7 см H2O. Если это недопустимо в соответствии с условиями, упомянутыми выше, уровень поддержки давлением снова устанавливается для поддержания дыхательного объема в соответствии с рандомизацией, и пациент оценивается для экстубации на следующий день. Если пациент может дышать без посторонней помощи, но впоследствии ему требуется дополнительная вентиляция легких в течение 28 дней после рандомизации, возобновляется тот же протокол дыхательного объема. Неинвазивная вентиляция разрешена, но следует попытаться обеспечить дыхательные объемы, сопоставимые с инвазивной вентиляцией, в соответствии с рандомизацией.

Седация проводится в соответствии с местными рекомендациями по седации в каждом участвующем отделении. В целом, эти рекомендации отдают предпочтение использованию анальгоседации вместо гипнотерапии, использованию болюса вместо непрерывного вливания седативных средств и использованию показателей седации. Медсестры определяют уровень седации не менее 3 раз в сутки. Адекватность седации у каждого пациента оценивается с использованием Ричмондской шкалы седации возбуждения (RASS). Оценка по шкале RASS от -2 до 0 расценивается как адекватная седация. Как указывалось выше, регулировка седации никогда не должна выполняться для уменьшения или увеличения дыхательного объема. Цели седации заключаются в уменьшении волнения, стресса и страха; для снижения потребления кислорода (постоянно измеряются частота сердечных сокращений, артериальное давление и минутный объем); и уменьшить физическое сопротивление и боязнь ежедневного ухода и медицинского осмотра. Комфорт пациента – главная цель.

Статистический анализ:

• Первичный результат, количество дней без ИВЛ на 28-й день после поступления в отделение интенсивной терапии, анализируется с использованием регрессии Кокса. Возможный дисбаланс между группами будет смоделирован в модели Кокса. P-значения 0,05 используются для статистической значимости. Когда это уместно, статистическая неопределенность будет выражаться 95-процентным уровнем достоверности.
• Непрерывные нормально распределенные переменные будут выражаться их средним значением и стандартным отклонением или, когда они не распределены нормально, как медианы и их межквартильные диапазоны. Категориальные переменные будут выражены как n (%). Для тестирования групп будет использоваться t-критерий Стьюдента, если непрерывные данные не распределены нормально, будет использоваться U-критерий Манна-Уитни. Категориальные переменные будут сравниваться с критерием хи-квадрат или точным критерием Фишера. Данные, зависящие от времени, будут проанализированы с использованием модели пропорционального риска, скорректированной с учетом возможного дисбаланса исходных характеристик пациентов. Характеристики пациентов будут сравниваться и описываться соответствующей статистикой.
• Целью первичного анализа является количественная оценка влияния более низких дыхательных объемов по сравнению с более высокими дыхательными объемами на количество дней без ИВЛ и живых на 28-й день. Статистический анализ будет основываться на принципе намерения лечить. Мы также проведем анализ по протоколу, сравнивая пациентов, которые получали более низкие дыхательные объемы, и пациентов, которые получали более высокие дыхательные объемы. Другие вторичные анализы включают анализ пациентов с пневмонией по сравнению с пациентами без пневмонии, пациентов, которые соответствовали определению легкого ОРДС, по сравнению с пациентами, которые не соответствовали этому определению, и пациентов с сепсисом по сравнению с пациентами без сепсиса.