Protektive Beatmung bei Patienten ohne ARDS (PReVENT-NL)

Fragestellung:

Erhöht die maschinelle Beatmung mit niedrigeren Tidalvolumina im Vergleich zu einer maschinellen Beatmung mit höheren Tidalvolumina die Anzahl der beatmungsfreien Tage am Tag 28 bei Patienten ohne ARDS zu Beginn der Beatmung?

Studiendesign:

Eine Prüfer-initiierte, nationale, multizentrische, parallel randomisierte, kontrollierte zweiarmige Studie.

Zentren:

Fünf Zentren in den Niederlanden werden an dieser Studie teilnehmen;

• Akademisches Medizinisches Zentrum, Universität Amsterdam
• Gelre-Krankenhäuser, Apeldoorn
• Medizinisches Zentrum der Universität Leiden, Leiden
• Tergoi, Hilversum
• Medizinisches Zentrum der Universität Vrije Universiteit, Amsterdam
• Westfriesisches Gasthaus, Hoorn

Ethikgenehmigung: Das Institutional Review Board des Academic Medical Center genehmigte die Studie am 15. Mai 2014

Überwachung:

• Die Überwachung der Patientensicherheit und die Überprüfung von Sicherheitsfragen werden von einem designierten unabhängigen Data Safety and Monitoring Board (DSMB) durchgeführt. Das DSMB wacht über die Ethik der Durchführung der Studie gemäß der Deklaration von Helsinki. Diese Studie vergleicht zwei Behandlungsstrategien, die in der Standardversorgung verwendet werden, daher sind keine damit verbundenen schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAE) zu erwarten. Alle unerwarteten und damit verbundenen oder möglicherweise damit verbundenen unerwünschten Ereignisse werden dem DSMB gemeldet
• Ein unabhängiger Monitor wird die Überwachung der klinischen Studie durchführen. Die Überwachung vor Ort umfasst die Kontrolle des Vorhandenseins und der Vollständigkeit des Forschungsdossiers und der Einverständniserklärungen, Quelldatenprüfungen werden durchgeführt. Jedes teilnehmende Zentrum wird mindestens einmal im Jahr besucht.

Studienpopulation:

Erwachsene Intensivpatienten ohne ARDS mit einer erwarteten Beatmungsdauer von mehr als 24 Stunden innerhalb von 1 Stunde nach Beginn der Beatmung oder Aufnahme auf die Intensivstation, wenn sie bereits bei Aufnahme intubiert und beatmet wurden.

Berechnung der Stichprobengröße:

Die erforderliche Stichprobengröße wird anhand von Daten aus der kürzlich veröffentlichten Meta-Analyse und einer sekundären Analyse dieser Meta-Analyse unter Verwendung individueller Patientendaten aus den Studien mit Patienten auf der Intensivstation [zur Veröffentlichung eingereicht] berechnet. Die Stichprobengröße wird auf der Grundlage der Hypothese berechnet, dass eine Beatmung mit niedrigeren Tidalvolumina mit einer Reduzierung der Beatmung um einen Tag einhergeht. Eine Stichprobengröße von 397 Patienten in jeder Gruppe hat eine statistische Aussagekraft von 80 %, um einen Unterschied von einem beatmungsfreien Tag und am 28. Tag nach Aufnahme auf der Intensivstation am Leben zu erkennen, mit Mittelwerten von 23 bzw. 24 Tagen. Unter der Annahme, dass die gemeinsame Standardabweichung 5 beträgt, wird ein Zweigruppen-t-Test mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05 verwendet. Die Stichprobengröße wird um 20 % erhöht, um Dropouts und Lost to Follow-up zu korrigieren (d. h. weil Patienten in andere Krankenhäuser verlegt werden könnten), was bedeutet, dass jede Gruppe 476 Patienten umfassen wird.

Methoden:

Patienten auf teilnehmenden Intensivstationen (ICU) werden innerhalb von 1 Stunde nach Beginn der mechanischen Beatmung auf der Station untersucht und randomisiert. Demografische Daten von gescreenten Patienten werden unabhängig davon, ob sie die Aufnahmekriterien erfüllen, erfasst (Registrierung: Alter, Geschlecht, Art der Operation). Die Randomisierung erfolgt über eine dedizierte, passwortgeschützte, SSL-verschlüsselte Website. Die Randomisierungssequenz wird von einem speziellen Computer-Randomisierungssoftwareprogramm unter Verwendung zufälliger Blockgrößen generiert und nach Zentrum und Intubationsort geschichtet (d. h. auf der Intensivstation oder vor der Aufnahme auf der Intensivstation im Operationssaal oder in der Notaufnahme). Auf andere Versuchsfaktoren wird keine Blockierung angewendet. Aufgrund der Art des Eingriffs ist eine Verblindung nicht möglich.

Die Patienten werden randomisiert im Verhältnis 1:1 einer Beatmung mit niedrigerem Tidalvolumen (4 bis 6 ml/kg PBW) (Arm mit „niedrigem Tidalvolumen“) oder einer Beatmung mit höheren Tidalvolumina (8 bis 10 ml/kg PBW) zugewiesen ( der 'höheres Atemzugvolumen'-Arm).

Die zulässigen Beatmungsmodi sind die volumenkontrollierte Beatmung und die druckunterstützte Beatmung. Das Inspirations-Exspirations-Verhältnis bei volumenkontrollierter Beatmung beträgt 1:2. Bei der volumenkontrollierten Beatmung sind Inspirationszeit und Pause auf 25 % bzw. 10 % eingestellt. Bei der druckunterstützten Beatmung wird der höchstmögliche Druckanstieg gewählt und das Abschalten auf 25 % eingestellt. Der eingeatmete Sauerstoffanteil beträgt 0,21 oder mehr, um eine Sauerstoffsättigung von 90 bis 92 % und/oder einen PaO2 > 7,3 bis 10,7 kPa (55 bis 80 mmHg) aufrechtzuerhalten. Die Atemfrequenz wird eingestellt, um einen Blut-pH-Wert von 7,25 bis 7,45 aufrechtzuerhalten. Im Falle einer metabolischen Azidose oder -Alkalose kann im Ermessen des behandelnden Arztes ein niedrigerer oder höherer PaCO2 als normal akzeptiert werden. Der niedrigste positive endexspiratorische Druck beträgt 5 cmH2O. Rekrutierungsmanöver sind zulässig, wenn sie für notwendig erachtet werden und dem Ermessen des behandelnden Arztes überlassen bleiben. In beiden Armen wird ein Tidalvolumen pro PBW titriert, das nach einer zuvor verwendeten Formel berechnet wird: 50 + 0,91 x (Zentimeter Körpergröße – 152,4) für Männer und 45,5 + 0,91 x (Zentimeter Körpergröße – 152,4) für Frauen.

• Patienten, die in den Arm mit „niedrigerem Atemzugvolumen“ randomisiert wurden, beginnen mit einem Atemzugvolumen von 6 ml/kg PBW. Die Größe des Atemzugvolumens wird in Schritten von 1 ml/kg PBW pro Stunde auf ein Minimum von 4 ml/kg PBW verringert, es sei denn, der Patient leidet an schwerer Dyspnoe (erkennbar an einer erhöhten Atemfrequenz von > 35 Atemzügen pro Minute, begleitet von steigenden Werten von Unwohlsein mit oder ohne Notwendigkeit einer weiteren Sedierung) oder inakzeptabler Azidose. Die folgenden Maßnahmen können ergriffen werden, um eine respiratorische Azidose zu verhindern: Erhöhung der Atemfrequenz und Verringerung des instrumentellen Totraums durch Verkürzung der Beatmungsschläuche, um die Totraumbeatmung zu begrenzen. Patienten, die in den Arm mit niedrigerem Tidalvolumen randomisiert wurden, benötigen möglicherweise sehr wenig Unterstützung, wenn das Beatmungsgerät auf Druckunterstützung umgeschaltet wird, es sollten jedoch mindestens 5 cmH2O verwendet werden. Falls das resultierende Tidalvolumen 6 ml/kg PBW überschreitet, muss dies akzeptiert werden
• Patienten, die in den Arm mit „höherem Atemzugvolumen“ randomisiert wurden, beginnen mit einem Atemzugvolumen von 10 ml/kg PBW. Bei volumenkontrollierter Beatmung sollte der Plateaudruck 25 cm H2O nicht überschreiten. Erst wenn der Plateaudruck 25 cm H2O übersteigt, wird das Tidalvolumen in Schritten von 1 ml/kg PBW pro Stunde auf ein Minimum von 8 ml/kg PBW verringert (Tabelle 1). Bei Druckunterstützung erfolgt die Tidalvolumentitration durch Variation des Druckunterstützungsniveaus. Andere Beatmungsmodi sind nicht zulässig. Patienten, die randomisiert dem Arm mit höherem Tidalvolumen zugewiesen wurden, benötigen im Allgemeinen mehr Unterstützung, wenn das Beatmungsgerät auf druckunterstützte Beatmung umgeschaltet wird, aber der maximale Atemwegsdruck sollte 25 cm H2O nicht überschreiten [2]. Falls das resultierende Tidalvolumen unter 10 ml/kg PBW bleibt, muss dies akzeptiert werden.

• Eine tägliche Überprüfung der Atmungsfähigkeit mit druckunterstützter Beatmung ist erforderlich, sobald FiO2 ≤ 0,4 ist oder wenn der PEEP-Wert und der FiO2-Wert niedriger sind als am Vortag. Andere Beatmungsmodi sind nicht zulässig. Darüber hinaus kann das Beatmungsgerät jederzeit auf druckunterstützte Beatmung umgeschaltet werden, wenn die behandelnde Krankenschwester oder der behandelnde Arzt der Ansicht ist, dass der Patient wach genug ist, um mit druckunterstützter Beatmung zu atmen. Eine Beurteilung der Fähigkeit, mit Druckunterstützung zu atmen, ist auch dann erforderlich, wenn eine Asynchronität zwischen Patient und Beatmungsgerät festgestellt wird (ineffektive Atmung; doppeltes Triggern, Einsatz der beurteilenden Atemmuskulatur). Von einer Extubationsbereitschaft wird ausgegangen, wenn die folgenden Kriterien für mindestens 30 Minuten erfüllt sind, die endgültige Entscheidung zur Extubation trifft der behandelnde Arzt:

  • Reaktionsschnell und kooperativ
  • Ausreichender Hustenreflex
  • PaO2/FiO2 von > 200 mmHg mit FiO2 ≤ 40 %
  • Atemfrequenz von 8 bis 30/Minute
  • Keine Anzeichen von Atemnot (d. h. deutlicher Einsatz der Hilfsmuskulatur, abdominales Paradoxon, Schwitzen, ausgeprägte Dyspnoe)
  • Druckunterstützungsniveau < 7 cm H2O (unterer Atemzugvolumenarm) oder < 12 cm H2O (höherer Atemzugvolumenarm)
  • Hämodynamisch stabil (systolischer Blutdruck 80–160 mmHg und Herzfrequenz 40–130/min) und keine unkontrollierten Arrhythmien
  • Temperatur > 36,0 °C und < 38,5 °C In der Gruppe mit höherem Tidalvolumen können Ärzte und Pflegepersonal entscheiden, zuerst die Druckunterstützungsstufe zu senken (d. h. vor der Extubation). Dazu wird das Druckunterstützungsniveau schrittweise mit Schritten von 2 bis 5 cm H2O pro Stunde auf < 7 cm H2O abgesenkt. Wenn dies gemäß den oben genannten Bedingungen nicht toleriert wird, wird das Druckunterstützungsniveau zurückgenommen, um ein Tidalvolumen gemäß Randomisierung aufrechtzuerhalten, und der Patient wird am nächsten Tag für eine Extubation beurteilt. Wenn ein Patient wieder ohne Unterstützung atmen kann, aber anschließend innerhalb von 28 Tagen nach der Randomisierung eine zusätzliche Beatmung benötigt, wird das gleiche Tidalvolumenprotokoll wieder aufgenommen. Eine nicht-invasive Beatmung ist erlaubt, es sollte jedoch versucht werden, vergleichbare Tidalvolumina wie bei einer invasiven Beatmung gemäß Randomisierung zu erreichen.

Die Sedierung folgt den lokalen Richtlinien für die Sedierung in jeder teilnehmenden Einheit. Im Allgemeinen bevorzugen diese Richtlinien die Verwendung von Analgo-Sedierung gegenüber Hypno-Sedierung, die Verwendung von Bolus gegenüber der kontinuierlichen Infusion von Sedierungsmitteln und die Verwendung von Sedierungs-Scores. Krankenschwestern bestimmen den Sedierungsgrad mindestens dreimal täglich. Die Angemessenheit der Sedierung bei jedem Patienten wird anhand einer Richmond Agitation Sedation Scale (RASS) bewertet. Ein RASS-Score von -2 bis 0 wird als ausreichende Sedierung angesehen. Wie oben erwähnt, sollten Sedierungsanpassungen niemals vorgenommen werden, um ein niedrigeres oder höheres Tidalvolumen zu ermöglichen. Die Ziele der Sedierung sind die Verringerung von Unruhe, Stress und Angst; um den Sauerstoffverbrauch zu reduzieren (Herzfrequenz, Blutdruck und Minutenvolumen werden kontinuierlich gemessen); und um den körperlichen Widerstand und die Angst vor der täglichen Pflege und ärztlichen Untersuchung zu verringern. Patientenkomfort ist das oberste Ziel.

Statistische Analyse:

• Das primäre Ergebnis, die Anzahl der beatmungsfreien Tage am Tag 28 nach Aufnahme auf der Intensivstation, wird mithilfe der Cox-Regression analysiert. Mögliche Ungleichgewichte zwischen Gruppen werden im Cox-Modell modelliert. P-Werte von 0,05 werden für die statistische Signifikanz verwendet. Gegebenenfalls wird die statistische Unsicherheit durch das Konfidenzniveau von 95 % ausgedrückt.
• Kontinuierliche normalverteilte Variablen werden durch ihren Mittelwert und ihre Standardabweichung oder, wenn sie nicht normalverteilt sind, als Mediane und ihre Interquartilbereiche ausgedrückt. Kategoriale Variablen werden als n (%) ausgedrückt. Zum Testen von Gruppen wird der Student-t-Test verwendet, wenn kontinuierliche Daten nicht normalverteilt sind, wird der Mann-Whitney-U-Test verwendet. Kategoriale Variablen werden mit dem Chi-Quadrat-Test oder den exakten Tests nach Fisher verglichen. Zeitabhängige Daten werden unter Verwendung eines Proportional-Hazard-Modells analysiert, das für mögliche Ungleichgewichte der Ausgangscharakteristika der Patienten angepasst wird. Patientencharakteristika werden verglichen und durch entsprechende Statistiken beschrieben.
• Das Ziel der primären Analyse ist die Quantifizierung der Wirkung von niedrigeren Tidalvolumina im Vergleich zu höheren Tidalvolumina auf die Anzahl der Tage ohne Beatmung und am Tag 28 am Leben. Die statistische Analyse basiert auf dem Intention-to-treat-Prinzip. Wir führen auch eine Per-Protocol-Analyse durch und vergleichen Patienten, die niedrigere Tidalvolumina erhielten, und Patienten, die höhere Tidalvolumina erhielten. Andere Sekundäranalysen umfassen die Analyse von Patienten mit Pneumonie im Vergleich zu Patienten ohne Pneumonie, Patienten, die die Definition für leichtes ARDS erfüllten, im Vergleich zu Patienten, die diese Definition nicht erfüllten, und Patienten mit Sepsis im Vergleich zu Patienten ohne Sepsis.