Beskyttende VENTilation hos patienter uden ARDS (PReVENT-NL)

Forskningsspørgsmål:

Øger mekanisk ventilation med lavere tidalvolumener sammenlignet med mekanisk ventilation med højere tidalvolumener antallet af ventilatorfrie dage på dag 28 hos patienter uden ARDS ved start af ventilation?

Studere design:

Et investigator-initieret, nationalt, multicenter, parallelt randomiseret kontrolleret to-arms forsøg.

Centre:

Fem centre i Holland vil deltage i dette forsøg;

• Academic Medical Center, University of Amsterdam
• Gelre Hospitaler, Apeldoorn
• Leiden University Medical Center, Leiden
• Tergooi, Hilversum
• Vrije University University Medical Center, Amsterdam
• Westfries Gasthuis, Hoorn

Etikgodkendelse: Det institutionelle bedømmelsesudvalg for Academic Medical Center godkendte undersøgelsen den 15. maj 2014

Overvågning:

• Overvågning af patientsikkerhed og gennemgang af sikkerhedsspørgsmål udføres af et udpeget uafhængigt datasikkerheds- og overvågningsråd (DSMB). DSMB overvåger etikken i at udføre undersøgelsen i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen. Denne undersøgelse sammenligner to behandlingsstrategier, der anvendes i standardbehandling, og derfor forventes ingen relaterede alvorlige bivirkninger (SAE). Alle uventede og relaterede eller muligvis relaterede bivirkninger vil blive rapporteret til DSMB
• En uafhængig monitor vil udføre overvågning af kliniske forsøg. Overvågning på stedet vil omfatte kontrol af tilstedeværelsen og fuldstændigheden af ​​forskningsdossieret og formularerne til informeret samtykke, kildedatatjek vil blive udført. Hvert deltagende center vil blive besøgt mindst én gang om året.

Undersøgelsespopulation:

Voksne ICU-patienter uden ARDS med en forventet ventilationsvarighed længere end 24 timer, inden for 1 time efter påbegyndelse af ventilation eller indlæggelse på ICU, hvis de allerede er intuberet og ventileret ved indlæggelsen.

Beregning af prøvestørrelse:

Den krævede stikprøvestørrelse beregnes ved hjælp af data fra den nyligt publicerede metaanalyse og en sekundær analyse af denne metaanalyse ved hjælp af individuelle patientdata fra undersøgelserne udført på intensivafdelingspatienter [indsendt til offentliggørelse]. Prøvestørrelsen er beregnet ud fra den hypotese, at ventilation med lavere tidalvolumener er forbundet med en reduktion på én dags ventilation. En stikprøvestørrelse på 397 patienter i hver gruppe har 80 % statistisk styrke til at detektere en forskel på én ventilatorfri dag og i live på dag 28 efter ICU-indlæggelse, med midler på henholdsvis 23 og 24 dage. Det antages, at den almindelige standardafvigelse er 5 ved brug af en to-gruppe t-test med et 0,05 tosidet signifikansniveau. Stikprøvestørrelsen øges med 20 % for at korrigere for frafald og tabes til opfølgning (dvs. fordi patienter kan blive overført til andre hospitaler), hvilket betyder, at hver gruppe vil indeholde 476 patienter.

Metoder:

Patienter på deltagende intensivafdelinger (ICU) screenes og randomiseres inden for 1 time efter start af mekanisk ventilation i afdelingen. Demografiske data om screenede patienter, uanset om de opfylder tilmeldingskriterierne, vil blive registreret (register: alder, køn, operationstype). Randomisering vil blive udført ved hjælp af en dedikeret, adgangskodebeskyttet, SSL-krypteret hjemmeside. Randomiseringssekvensen genereres af et dedikeret computerrandomiseringssoftwareprogram, der bruger tilfældige blokstørrelser og stratificeres pr. center og pr. intubationssted (dvs. på ICU eller før ICU-indlæggelse i operationsstuen eller i skadestuen). Ingen blokering anvendes på andre prøvefaktorer. På grund af indgrebets karakter er blinding ikke mulig.

Patienterne tildeles tilfældigt i forholdet 1:1 til lavere tidalvolumenventilation (4 til 6 ml/kg PBW) (den 'lavere tidalvolumen'-arm) eller ventilation med højere tidalvolumener (8 til 10 ml/kg PBW) ( 'højere tidevandsvolumen'-armen).

De tilladte ventilationstilstande er volumenstyret ventilation og trykstøttende ventilation. Inspiration-til-udåndingsforholdet med volumenstyret ventilation er 1:2. Med volumenstyret ventilation indstilles inspirationstiden og pausen til henholdsvis 25 % og 10 %. Med trykstøtteventilation vælges den højest mulige trykstigning, og cykling fra sættes til 25%. Den indåndede oxygenfraktion er 0,21 eller højere for at opretholde oxygenmætning på 90 til 92 % og/eller PaO2 > 7,3 til 10,7 kPa (55 til 80 mmHg). Respirationsfrekvensen justeres for at opretholde en blod-pH på 7,25 til 7,45. I tilfælde af metabolisk acidose eller - alkalose kan en lavere eller højere end normalt PaCO2 accepteres, overladt til den behandlende læges skøn. Det laveste niveau af positivt slutekspiratorisk tryk er 5 cmH2O. Rekrutteringsmanøvrer er tilladt, når det skønnes nødvendigt, overladt til den behandlende læges skøn. I begge arme titreres et tidalvolumen pr. PBW, som beregnes efter en tidligere brugt formel: 50 + 0,91 x (centimeter højde - 152,4) for mænd og 45,5 + 0,91 x (centimeter højde - 152,4) for hunner.

• Patienter randomiseret til 'lavere tidalvolumen'-arm starter med et tidalvolumen på 6 ml/kg PBW. Tidalvolumenets størrelse reduceres i trin på 1 ml/kg PBW pr. time til et minimum på 4 ml/kg PBW, medmindre patienten lider af svær dyspnø (identificeret ved øget respirationsfrekvens > 35 vejrtrækninger pr. minut ledsaget af stigende niveauer af ubehag med eller uden behov for mere sedation) eller uacceptabel acidose. Følgende foranstaltninger kan træffes for at forhindre respiratorisk acidose: øget åndedrætsfrekvens og mindskelse af instrumentelt dødrum ved at forkorte ventilationsslanger, for at begrænse dødrumsventilation. Patienter randomiseret til den nedre tidalvolumenarm kan have brug for meget lidt støtte, når ventilatoren skiftes til trykstøttende ventilation, men der bør anvendes minimum 5 cmH2O. Hvis det resulterende tidalvolumen overstiger 6 ml/kg PBW, skal dette accepteres
• Patienter randomiseret til 'højere tidalvolumen'-arm starter med et tidalvolumen på 10 ml/kg PBW. Ved volumenstyret ventilation bør plateautrykket ikke overstige 25 cm H2O. Kun hvis plateautrykket overstiger 25 cm H2O reduceres tidalvolumenet i trin på 1 ml/kg PBW pr. time til minimum 8 ml/kg PBW (tabel 1). Med trykstøtte sker titrering af tidalvolumen ved variation af trykstøtteniveauet. Andre ventilationsformer er ikke tilladt. Patienter, der er randomiseret til den højere tidalvolumenarm, har generelt behov for mere støtte, når ventilatoren skiftes til trykstøttende ventilation, men det maksimale luftvejstryk bør ikke overstige 25 cm H2O [2]. Hvis det resulterende tidalvolumen forbliver under 10 ml/kg PBW, skal dette accepteres.

• Daglig vurdering af evnen til at trække vejret med trykstøttende ventilation er påkrævet, så snart FiO2 ≤ 0,4 eller når PEEP-niveauet og FiO2-niveauet er lavere end dagen før. Andre ventilationsformer er ikke tilladt. Derudover kan ventilatoren skiftes til trykstøttende ventilation når som helst den behandlende sygeplejerske eller læge vurderer, at patienten er vågen nok til at trække vejret med trykstøttende ventilation. Vurdering af evnen til at trække vejret med trykstøtte er også påkrævet i tilfælde af, at patient-ventilator asynkron er bemærket (ineffektiv vejrtrækning; dobbelt udløsning, brug af vurderende åndedrætsmuskler). En patient antages at være klar til ekstubation, når følgende kriterier er opfyldt i mindst 30 minutter, den endelige beslutning om ekstubation træffes af den behandlende læge:

  • Lydhør og samarbejdsvillig
  • Tilstrækkelig hosterefleks
  • PaO2/FiO2 på > 200 mmHg med FiO2 ≤ 40 %
  • Respirationsfrekvens på 8 til 30/min
  • Ingen tegn på åndedrætsbesvær (dvs. markant brug af ekstra muskelmasse, abdominal paradoks, diaforese, markant dyspnø)
  • Trykstøtteniveau < 7 cm H2O (arm med lavere tidalvolumen) eller < 12 cm H2O (arm med højere tidalvolumen)
  • Hæmodynamisk stabil (systolisk blodtryk 80 til 160 mmHg og hjertefrekvens 40 til 130/min) og ingen ukontrolleret arytmi
  • Temperatur > 36,0oC og < 38,5oC I armen med højere tidalvolumen kan læger og sygeplejersker beslutte at sænke trykstøtteniveauet først (dvs. før ekstubation). Hertil sænkes trykstøtteniveauet trinvist med trin på 2 til 5 cm H2O i timen til < 7 cm H2O. Hvis dette ikke tolereres i henhold til ovennævnte forhold, sættes trykstøtteniveauet tilbage for at opretholde et tidalvolumen i henhold til randomisering, og patienten vurderes til ekstubation den følgende dag. Hvis en patient bliver i stand til at trække vejret uden assistance, men efterfølgende kræver yderligere ventilation inden for 28 dage efter randomisering, genoptages den samme tidalvolumenprotokol. Non-invasiv ventilation er tilladt, men det bør forsøges at have sammenlignelige tidalvolumener som ved invasiv ventilation, ifølge randomisering.

Sedation følger de lokale retningslinjer for sedation i de enkelte deltagende enheder. Generelt favoriserer disse retningslinjer brugen af ​​analgo-sedation frem for hypno-sedation, brug af bolus frem for kontinuerlig infusion af beroligende midler og brugen af ​​sedationsscore. Sygeplejersker bestemmer niveauet af sedation mindst 3 gange om dagen. Tilstrækkeligheden af ​​sedation hos hver patient vurderes ved hjælp af en Richmond Agitation Sedation Scale (RASS). En RASS-score på -2 til 0 ses som tilstrækkelig sedation. Som nævnt ovenfor bør sedationsjusteringer aldrig udføres for at tillade et lavere eller højere tidalvolumen. Målet med sedation er at reducere agitation, stress og frygt; for at reducere iltforbruget (puls, blodtryk og minutvolumen måles kontinuerligt); og at reducere fysisk modstand mod og frygt for daglig pleje og lægeundersøgelse. Patientkomfort er det primære mål.

Statistisk analyse:

• Det primære resultat, antallet af ventilatorfrie dage på dag 28 efter ICU-indlæggelse, analyseres ved hjælp af Cox's regression. Mulig ubalance mellem grupper vil blive modelleret i Cox-modellen. P-værdier på 0,05 bruges til statistisk signifikans. Når det er relevant, vil statistisk usikkerhed blive udtrykt ved 95 % konfidensniveauer.
• Kontinuerlige normalfordelte variabler vil blive udtrykt ved deres middelværdi og standardafvigelse, eller når de ikke er normalfordelte som medianer og deres interkvartilintervaller. Kategoriske variable vil blive udtrykt som n (%). For at teste grupper vil Students t-test blive brugt, hvis kontinuerlige data ikke er normalfordelt, vil Mann-Whitney U-testen blive brugt. Kategoriske variabler vil blive sammenlignet med Chi-square-testen eller Fishers eksakte test. Tidsafhængige data vil blive analyseret ved hjælp af en proportional hazard model justeret for mulige ubalancer i patienters baseline karakteristika. Patientkarakteristika vil blive sammenlignet og beskrevet med passende statistik.
• Målet med den primære analyse er at kvantificere effekten af ​​lavere tidalvolumener vs. højere tidalvolumener på antallet af ventilatorfrie dage og i live på dag 28. Statistisk analyse vil være baseret på intention-to-treat princippet. Vi vil også udføre en pr-protokolanalyse, hvor vi sammenligner patienter, der modtog lavere tidalvolumener, og patienter, der modtog højere tidalvolumener. Andre sekundære analyser omfatter analyse af patienter, der havde lungebetændelse versus patienter uden lungebetændelse, patienter, der opfyldte definitionen for mild ARDS versus patienter, der ikke opfyldte denne definition, og patienter med sepsis versus patienter uden sepsis.