KD019 与曲妥珠单抗联合用于 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的研究

纳入标准

如果受试者符合以下标准，则受试者将被包括在内：

1. 女性≥18岁。
2. 经组织学或细胞学证实为 HER2 阳性乳腺癌的女性。 HER2 阳性定义为免疫组织化学 3+ 染色，或通过荧光原位杂交 (FISH) 或银原位杂交 (SISH) 扩增 HER2 基因且 HER2/CEP17 比率 ≥ 2.0。
3. 不能耐受在先前治疗或先前治疗中进展的转移性疾病。

4. 研究 1b 期部分和研究 2a 期第 1 组和第 3 组的受试者可能已经接受过任何数量的先前乳腺癌治疗。 该研究第 2a 阶段第 2 组的受试者可能已经在转移性环境中接受了多达 3 线的治疗（不包括辅助或新辅助治疗）。

   1. 以前的治疗必须包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和曲妥珠单抗 emtansine。 然而，在帕妥珠单抗被批准用于 HER2 阳性乳腺癌患者的初始治疗的 2012 年 6 月之前开始 HER2 阳性乳腺癌初始全身治疗的受试者不需要使用帕妥珠单抗。
   2. 如果受试者患有 ER+ 乳腺癌，之前的治疗必须包括至少 1 种激素治疗。
   3. 在筛查 MRI 中发现无症状脑转移的受试者可能会进入 1b 期或 2a 期的第 2 组，而无需事先对大脑进行放射治疗。 在筛查 MRI 中发现症状轻微的脑转移的受试者可以进入 1b 期或 2a 期的第 2 组，如果治疗研究者认为他们不需要立即手术或放射治疗并且在放射治疗或神经外科顾问的意见。
   4. 放射治疗后大脑中有脑转移的受试者有资格参加 1b 期和 2a 期的第 1 组，前提是没有针对进展性脑转移的进一步局部治疗。 这些受试者必须先前接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗（如果在 2012 年 6 月之前接受过 HER2 阳性乳腺癌的初始全身治疗，当时帕妥珠单抗被批准用于 HER2 阳性转移性乳腺癌的初始全身治疗）和曲妥珠单抗 emtansine。
   5. 有软脑膜转移的受试者可能有也可能没有脑转移。 当存在脑转移时，它们不需要在放射治疗后取得进展。
5. 在先前的脑放疗后脑部疾病进展的受试者可能在任何位置有额外的 CNS 转移，或者可能没有额外的 CNS 转移。

6. 至少 1 个一维 ≥ 10 mm 的可测量乳腺癌病灶（或

   ≥ 15 mm 的淋巴结最短轴）通过螺旋 CT 扫描或脑部 MRI。 所有脑转移都应通过 T1 加权、钆增强磁共振成像 (MRI) 进行评估。 具有软脑膜转移（第 3 组）的受试者不需要具有可测量的疾病，但必须具有软脑膜疾病的细胞学确认。

7. 在进入研究之前开始的用于乳腺癌治疗的曲妥珠单抗治疗和激素治疗可以继续。 但是，之前用于治疗乳腺癌的化疗（包括除曲妥珠单抗以外的抗体）必须在研究治疗开始前至少 14 天停止。 除端口放置之外的外科手术必须在研究治疗开始前至少 14 天进行。 受试者必须已经从先前乳腺癌治疗的可逆影响中恢复过来，包括手术和放射治疗（不包括脱发）。
8. 在筛查脑部 MRI 之前的一周内皮质类固醇剂量没有增加。
9. 在过去的 5 年中没有其他恶性肿瘤的病史，除了治疗过的非黑色素瘤皮肤癌或浅表性膀胱癌或宫颈原位癌。
10. ECOG（东部肿瘤合作组）状态 ≤ 1（见附录 C）。 但是，第 3 组（软脑膜转移）中的受试者需要 ECOG 状态≤ 2。
11. 足够的器官和骨髓功能如下： (a) 血清肌酐≤ 1.5 mg/dL； (b) 总胆红素≤ 1.5 × 正常上限 (ULN)； (c) 丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶≤ 3× ULN； (d) 白细胞计数 > 3000/mm^3； (e) 中性粒细胞绝对计数≥ 1500/mm^3； (f) 血小板计数 > 100,000/mm^3； (g) 血红蛋白 > 8 g/dL
12. 血清钾和镁水平在正常范围内 (WNL)。
13. 通过超声心动图测量的心脏射血分数 WNL，只要该机构的正常下限 (LLN) ≥ 50%。
14. 没有严重程度足以限制研究依从性的并存医疗问题。
15. 愿意并能够签署书面知情同意书，并能够在研究期间遵守研究方案。
16. 有生育能力的妇女（即经期妇女）必须进行尿妊娠试验阴性（尿试验阳性需通过血清试验确认）。 参加研究的有生育能力的性活跃女性必须同意在研究过程中和最后一次服用研究药物后的 3 个月内使用 2 种公认的避孕方法。 有效的节育措施包括： (a) 宫内节育器 (IUD) 加 1 屏障法； (b) 使用稳定剂量的激素避孕药至少 3 个月（例如，口服、注射、植入、透皮）加 1 种屏障方法； (c) 2 屏障方法，其中有效的屏障方法是男用或女用避孕套、隔膜和杀精剂（含有杀死精子的化学物质的乳膏或凝胶）； (d) 输精管结扎的伴侣。

排除标准

符合以下任何标准的受试者没有资格进入研究：

1. 除本研究中指定的治疗外，任何针对乳腺癌的同步治疗。 如果在 tevatinib 给药开始之前开始，则允许同时使用双膦酸盐或狄诺塞麦进行治疗。
2. 在研究的 1b 期部分，脑脊液 (CSF) 细胞学检查显示恶性细胞或有症状的软脑膜癌病呈阳性。 注意：在研究的第 2a 阶段部分的第 3 组中，受试者的 CSF 细胞学恶性细胞必须呈阳性。
3. 服用任何已知会抑制 CYP3A4 同工酶的药物或任何 CYP3A4 诱导剂药物（包括苯妥英钠），或任何与尖端扭转型室性心动过速有关或已知会延长 QTc(f) 间期的药物，包括在服用前 2 周内服用的抗心律失常药物研究中治疗的第 1 天。 允许 SSRI（选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂）类抗抑郁药的稳定方案（≥ 4 周）（常见的 SSRI 包括草酸艾司西酞普兰、西酞普兰、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林和氟西汀）。
4. 入组前3个月内有心肌梗死等活动性心脏病证据；有症状的冠状动脉供血不足或心脏传导阻滞；充血性心力衰竭;中度或重度肺功能障碍。
5. 尖端扭转型室速、室性心动过速或颤动、病理性窦性心动过缓（< 50 bpm）、心脏传导阻滞（不包括一级传导阻滞，仅为 PR（部分反应）间期）或先天性长 QT 综合征的病史。 应与医学监测员讨论有房性心律失常病史的受试者。
6. 具有活跃的感染过程。
7. 怀孕或哺乳期的女性受试者。
8. 已知的 MRI 禁忌症，如心脏起搏器、弹片或眼部异物。
9. 做过大手术，还没有完全康复。
10. 使用 Fridericia 心率校正方法在筛查或基线时 QTc 间期显着延长（QTc 间期 > 470 毫秒）。
11. 可能干扰药物吸收的胃肠道 (GI) 病史