Badanie połączenia KD019 i trastuzumabu u pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami

Kryteria przyjęcia

Przedmioty zostaną uwzględnione, jeśli spełnią następujące kryteria:

1. Kobieta ≥ 18 lat.
2. Kobiety z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym rakiem piersi HER2-dodatnim. HER2-dodatni jest definiowany jako 3+ barwienie metodą immunohistochemiczną lub amplifikacja genu HER2 metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) lub srebrnej hybrydyzacji in situ (SISH) ze stosunkiem HER2/CEP17 ≥ 2,0.
3. Choroba z przerzutami, która postępuje podczas wcześniejszej terapii lub wcześniejszej terapii, nie była tolerowana.

4. Pacjenci w części fazy 1b badania oraz w grupie 1 i grupie 3 części fazy 2a badania mogli otrzymać dowolną liczbę wcześniejszych terapii raka piersi. Pacjenci z grupy 2 fazy 2a badania mogli otrzymać do 3 linii leczenia w leczeniu przerzutów (nie licząc leczenia adiuwantowego lub neoadiuwantowego).

   1. Wcześniejsze terapie musiały obejmować trastuzumab, pertuzumab i trastuzumab emtanzyna. Jednak osoby rozpoczynające wstępne leczenie systemowe raka piersi HER2-dodatniego przed czerwcem 2012 r., kiedy to pertuzumab został dopuszczony do leczenia wstępnego pacjentów z rakiem piersi HER2-dodatnim, nie muszą otrzymywać pertuzumabu.
   2. Jeśli osobnik ma raka piersi ER+, wcześniejsza terapia musi obejmować co najmniej 1 terapię hormonalną.
   3. Pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu stwierdzonymi w badaniu przesiewowym MRI mogą zostać włączeni do fazy 1b lub do grupy 2 fazy 2a bez wcześniejszej radioterapii mózgu. Pacjenci z minimalnie objawowymi przerzutami do mózgu stwierdzonymi w przesiewowym badaniu MRI mogą zostać włączeni do fazy 1b lub do grupy 2 fazy 2a bez wcześniejszej radioterapii mózgu, jeśli w opinii prowadzącego badanie nie wymagają natychmiastowej operacji lub radioterapii oraz opinia konsultanta radioterapii lub neurochirurgii.
   4. Osoby z przerzutami do mózgu, które postępują w mózgu po radioterapii, kwalifikują się do włączenia zarówno do fazy 1b, jak i do grupy 1 fazy 2a, pod warunkiem, że nie było dalszej terapii miejscowej z powodu postępujących przerzutów do mózgu. Osoby te musiały wcześniej otrzymać trastuzumab, pertuzumab (jeśli otrzymały początkową terapię ogólnoustrojową HER2-dodatniego raka piersi przed czerwcem 2012 r., kiedy to pertuzumab został dopuszczony do wstępnej terapii ogólnoustrojowej HER2-dodatniego raka piersi z przerzutami) oraz trastuzumab emtanzyna.
   5. Pacjenci z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych mogą mieć lub nie mieć przerzutów do mózgu. Gdy obecne są przerzuty do mózgu, nie muszą one rozwijać się po radioterapii.
5. Osoby z progresją choroby w mózgu po wcześniejszej radioterapii mózgu mogą mieć przerzuty poza OUN w dowolnej lokalizacji lub mogą nie mieć przerzutów poza OUN.

6. Co najmniej 1 mierzalna zmiana raka piersi, która ma ≥ 10 mm w jednym wymiarze (lub

   ≥ 15 mm w najkrótszej osi dla węzłów chłonnych) za pomocą spiralnej tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego mózgu. Wszystkie przerzuty do mózgu należy ocenić za pomocą obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) w obrazowaniu T1-zależnym wzmocnionym gadolinem. Pacjenci z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych (grupa 3) nie muszą mieć mierzalnej choroby, ale muszą mieć potwierdzenie cytologiczne choroby opon mózgowo-rdzeniowych.

7. Terapia trastuzumabem i hormonoterapia raka piersi rozpoczęta przed włączeniem do badania może być kontynuowana. Jednak poprzednia chemioterapia (w tym przeciwciała inne niż trastuzumab) w leczeniu raka piersi musiała zostać przerwana co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Procedury chirurgiczne inne niż umieszczenie portu muszą zostać przeprowadzone co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Pacjenci musieli odzyskać odwracalne skutki wcześniejszego leczenia raka piersi, w tym zabiegu chirurgicznego i radioterapii (z wyłączeniem łysienia).
8. Brak zwiększenia dawki kortykosteroidów w ciągu tygodnia przed badaniem MRI mózgu.
9. Brak historii innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem leczonego nieczerniakowego raka skóry lub powierzchownego raka pęcherza moczowego lub raka in situ szyjki macicy.
10. Status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 1 (patrz Załącznik C). Jednak osoby z grupy 3 (przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych) wymagają statusu ECOG ≤ 2.
11. Odpowiednie funkcje narządów i szpiku kostnego: (a) Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl; (b) bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN); (c) aminotransferaza alaninowa i aminotransferaza asparaginianowa ≤ 3 × GGN; (d) liczba krwinek białych > 3000/mm^3; (e) bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/mm^3; (f) liczba płytek krwi > 100 000/mm^3; oraz (g) stężenie hemoglobiny > 8 g/dl
12. Poziomy potasu i magnezu w surowicy w granicach normy (WNL).
13. Frakcja wyrzutowa serca WNL mierzona za pomocą echokardiogramu, o ile dolna granica normy (DGN) w placówce wynosi ≥ 50%.
14. Brak współistniejących problemów medycznych o na tyle poważnym nasileniu, aby ograniczyć zgodność z badaniem.
15. Chęć i zdolność do podpisania pisemnej świadomej zgody i możliwość przestrzegania protokołu badania przez cały czas trwania badania.
16. Kobiety w wieku rozrodczym (tj. miesiączkujące) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu (dodatni wynik testu moczu musi być potwierdzony testem z surowicy). Aktywne seksualnie kobiety w wieku rozrodczym włączone do badania muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 form akceptowanych metod antykoncepcji w trakcie badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Skuteczna antykoncepcja obejmuje: (a) wkładkę wewnątrzmaciczną (IUD) plus 1 metodę mechaniczną; (b) na stałych dawkach antykoncepcji hormonalnej przez co najmniej 3 miesiące (np. doustna, iniekcyjna, implant, przezskórna) plus 1 metoda mechaniczna; (c) 2 metody barierowe, w przypadku których skutecznymi metodami barierowymi są prezerwatywy dla mężczyzn lub kobiet, diafragmy i środki plemnikobójcze (kremy lub żele zawierające substancję chemiczną zabijającą plemniki); lub (d) partner po wazektomii.

Kryteria wyłączenia

Uczestnik, który spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów, nie kwalifikuje się do udziału w badaniu:

1. Każda jednoczesna terapia raka piersi inna niż określona w tym badaniu. Jednoczesne leczenie bisfosfonianami lub denosumabem jest dozwolone, jeśli zostanie rozpoczęte przed rozpoczęciem podawania tesevatynibu.
2. Cytologia płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) dodatnia pod kątem komórek złośliwych lub objawowej raka opon mózgowo-rdzeniowych w fazie 1b badania. Uwaga: W grupie 3 fazy 2a badania wymagane jest, aby pacjenci mieli pozytywny wynik badania cytologicznego płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność komórek złośliwych.
3. Przyjmowanie jakichkolwiek leków hamujących izoenzym CYP3A4 lub leków będących induktorami CYP3A4 (w tym fenytoiny) lub leków powodujących częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes lub wydłużających odstęp QTc(f), w tym leków przeciwarytmicznych w ciągu 2 tygodni przed Dzień 1 leczenia w badaniu. Dozwolony jest stabilny schemat (≥ 4 tygodnie) leków przeciwdepresyjnych z grupy SSRI (selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny) (powszechne SSRI obejmują szczawian escitalopramu, citalopram, fluwoksaminę, paroksetynę, sertralinę i fluoksetynę).
4. Ma dowody na czynną chorobę serca, taką jak zawał mięśnia sercowego, w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania; objawowa niewydolność wieńcowa lub blok serca; zastoinowa niewydolność serca; umiarkowana lub ciężka dysfunkcja płuc.
5. Torsades de pointes w wywiadzie, częstoskurcz komorowy lub migotanie komór, patologiczna bradykardia zatokowa (< 50 uderzeń na minutę), blok serca (z wyłączeniem bloku pierwszego stopnia, będący tylko odstępem PR (częściowa odpowiedź)) lub wrodzony zespół wydłużonego QT. Osoby z arytmią przedsionkową w wywiadzie należy omówić z monitorem medycznym.
6. Ma aktywny proces zakaźny.
7. Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią.
8. Znane przeciwwskazania do MRI, takie jak rozrusznik serca, odłamek lub ciało obce w oku.
9. Przeszedł poważną operację bez pełnego powrotu do zdrowia.
10. Wyraźne wydłużenie odstępu QTc w badaniu przesiewowym lub na początku badania (odstęp QTc > 470 ms) przy zastosowaniu metody korekty częstości akcji serca Fridericii.
11. Historia stanu przewodu pokarmowego (GI), który może zakłócać wchłanianie leku