Studie av kombinationen av KD019 och Trastuzumab hos patienter med HER2-positiv metastaserad bröstcancer

Inklusionskriterier

Ämnen kommer att inkluderas om de uppfyller följande kriterier:

1. Kvinna ≥ 18 år gammal.
2. Kvinnor med histologiskt eller cytologiskt bekräftad HER2-positiv bröstcancer. HER2-positiv definieras som 3+-färgning genom immunhistokemi, eller HER2-genamplifiering genom fluorescerande in situ-hybridisering (FISH) eller silver in situ-hybridisering (SISH) med HER2/CEP17-förhållande ≥ 2,0.
3. Metastaserande sjukdom som har utvecklats efter tidigare behandling eller tidigare behandling tolererades inte.

4. Försökspersoner i fas 1b-delen av studien och i grupp 1 och grupp 3 i fas 2a-delen av studien kan ha fått valfritt antal tidigare behandlingar för bröstcancer. Försökspersoner i grupp 2 i fas 2a-delen av studien kan ha fått upp till 3 behandlingslinjer i metastaserande miljö (exklusive adjuvant eller neoadjuvant terapi).

   1. Tidigare behandlingar måste ha inkluderat trastuzumab, pertuzumab och trastuzumab emtansin. Patienter som påbörjar initial systemisk behandling för HER2-positiv bröstcancer före juni 2012, då pertuzumab godkändes för initial behandling av patienter med HER2-positiv bröstcancer, behöver dock inte ha haft pertuzumab.
   2. Om patienten har ER+ bröstcancer måste tidigare behandling ha inkluderat minst 1 hormonbehandling.
   3. Försökspersoner med asymtomatiska hjärnmetastaser som hittats vid screening MRT kan föras in i fas 1b eller i grupp 2 i fas 2a utan föregående strålbehandling av hjärnan. Försökspersoner med minimalt symtomatiska hjärnmetastaser som hittats vid screening MRT kan föras in i fas 1b eller grupp 2 i fas 2a utan föregående strålbehandling av hjärnan om de inte behöver omedelbar kirurgisk eller strålbehandling enligt den behandlande utredarens uppfattning och i yttrande från en strålterapi- eller neurokirurgisk konsult.
   4. Försökspersoner med hjärnmetastaser som utvecklas i hjärnan efter strålbehandling är berättigade till inskrivning i både fas 1b och grupp 1 av fas 2a, förutsatt att det inte har förekommit någon ytterligare lokal terapi för de fortskridande hjärnmetastaserna. Dessa försökspersoner måste tidigare ha fått trastuzumab, pertuzumab (om de fått initial systemisk behandling för HER2-positiv bröstcancer före juni 2012 när pertuzumab godkändes för initial systemisk behandling av HER2-positiv, metastaserande bröstcancer) och trastuzumab emtansin.
   5. Försökspersoner med leptomeningeala metastaser kan ha hjärnmetastaser eller inte. När hjärnmetastaser förekommer behöver de inte ha utvecklats efter strålbehandling.
5. Patienter med sjukdomsprogression i hjärnan efter tidigare strålbehandling av hjärnan kan ha extra-CNS-metastaser var som helst eller kanske inte ha några extra-CNS-metastaser.

6. Minst 1 mätbar bröstcancerskada som är ≥ 10 mm i en dimension (eller

   ≥ 15 mm i kortaste axeln för lymfkörtlar) genom spiral-CT-skanning eller genom hjärn-MRT. Alla hjärnmetastaser bör utvärderas med T1-vägd, gadoliniumförstärkt magnetisk resonanstomografi (MRT). Försökspersoner med leptomeningeala metastaser (Grupp 3) behöver inte ha mätbar sjukdom men måste ha cytologisk bekräftelse på leptomeningeal sjukdom.

7. Behandling med trastuzumab och hormonbehandling för bröstcancerbehandling som påbörjats före studiestart kan fortsätta. Tidigare kemoterapi (inklusive andra antikroppar än trastuzumab) för bröstcancerbehandling måste dock ha avbrutits minst 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas. Andra kirurgiska ingrepp än hamnplacering måste ha utförts minst 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas. Försökspersonerna måste ha återhämtat sig från de reversibla effekterna av tidigare bröstcancerbehandlingar, inklusive kirurgi och strålbehandling (exklusive alopeci).
8. Ingen ökning av kortikosteroiddosen under veckan före screening av hjärn-MRT.
9. Ingen historia av annan malignitet under de senaste 5 åren, förutom behandlad icke-melanom hudcancer eller ytlig blåscancer eller karcinom-in-situ i livmoderhalsen.
10. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) status på ≤ 1 (se bilaga C). Emellertid kräver försökspersoner i grupp 3 (leptomeningeala metastaser) ECOG-status på ≤ 2.
11. Tillräckliga organ- och benmärgsfunktioner enligt följande: (a) Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL; (b) totalt bilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN); (c) alaninaminotransferas och aspartataminotransferas ≤ 3× ULN; (d) antal vita blodkroppar > 3000/mm^3; (e) absolut neutrofilantal ≥ 1500/mm^3; (f) trombocytantal > 100 000/mm^3; och (g) hemoglobin > 8 g/dL
12. Serumkalium- och magnesiumnivåer inom normala gränser (WNL).
13. Hjärtutdrivningsfraktion WNL mätt med ekokardiogram, så länge som den nedre normalgränsen (LLN) på institutionen är ≥ 50 %.
14. Inga samexisterande medicinska problem av tillräcklig svårighetsgrad för att begränsa efterlevnaden av studien.
15. Vill och kan underteckna skriftligt informerat samtycke och kunna följa studieprotokollet under hela studien.
16. Kvinnor i fertil ålder (dvs. kvinnor som menstruerar) måste ha ett negativt uringraviditetstest (positiva urintester ska bekräftas med serumtest). Sexuellt aktiva kvinnor i fertil ålder som är inskrivna i studien måste gå med på att använda två former av accepterade preventivmedel under studiens gång och i tre månader efter sin sista dos av studieläkemedlet. Effektiv preventivmedel inkluderar: (a) Intrauterin Device (IUD) plus 1 barriärmetod; (b) på stabila doser av hormonellt preventivmedel i minst 3 månader (t.ex. oralt, injicerbart, implantat, transdermalt) plus 1 barriärmetod; (c) 2 barriärmetoder där effektiva barriärmetoder är kondomer för män eller kvinnor, membran och spermiedödande medel (krämer eller geler som innehåller en kemikalie för att döda spermier). eller (d) en vasektomiserad partner.

Exklusions kriterier

En försöksperson som uppfyller något av följande kriterier är inte kvalificerad för inträde i studien:

1. Eventuell samtidig behandling för bröstcancer annan än den angivna behandlingen i denna studie. Samtidig behandling med bisfosfonater eller denosumab är tillåten, om den påbörjas innan administreringen av tesevatinib påbörjas.
2. Cerebrospinalvätska (CSF) cytologi positiv för maligna celler eller symptomatisk leptomeningeal karcinomatosis i fas 1b-delen av studien. Obs: I grupp 3 i fas 2a-delen av studien måste försökspersonerna ha CSF-cytologi som är positiv för maligna celler.
3. Att ta någon medicin som är känd för att hämma CYP3A4-isozymet eller andra läkemedel som är CYP3A4-inducerare (inklusive fenytoin), eller andra läkemedel associerade med torsades de pointes eller kända för att förlänga QTc(f)-intervallet, inklusive antiarytmiska läkemedel inom 2 veckor före Dag 1 av behandling i studien. En stabil regim (≥ 4 veckor) av antidepressiva medel av klassen SSRI (selektiv serotoninåterupptagshämmare) är tillåten (vanliga SSRI-preparat inkluderar escitalopramoxalat, citalopram, fluvoxamin, paroxetin, sertralin och fluoxetin).
4. Har tecken på aktiv hjärtsjukdom såsom hjärtinfarkt inom 3 månader före studiestart; symtomatisk koronar insufficiens eller hjärtblockad; hjärtsvikt; måttlig eller svår lungdysfunktion.
5. Historik med torsades de pointes, ventrikulär takykardi eller flimmer, patologisk sinusbradykardi (< 50 slag/min), hjärtblockad (exklusive första gradens blockering, som endast är PR (partiell respons) intervall), eller medfödda långt QT-syndrom. Patienter med en historia av förmaksarytmier bör diskuteras med den medicinska monitorn.
6. Har en aktiv infektionsprocess.
7. Kvinnlig försöksperson som är gravid eller ammar.
8. Känd kontraindikation för MRT, såsom pacemaker, splitter eller främmande ögonkroppar.
9. Har genomgått en stor operation utan full återhämtning.
10. Har markant förlängning av QTc-intervallet vid screening eller baslinje (QTc-intervall > 470 msek) med Fridericia-metoden för korrigering av hjärtfrekvens.
11. Historik med gastrointestinala (GI) tillstånd som kan störa läkemedelsabsorptionen