Estudo da combinação de KD019 e trastuzumabe em indivíduos com câncer de mama metastático HER2-positivo

Critério de inclusão

Os indivíduos serão incluídos se atenderem aos seguintes critérios:

1. Feminino ≥ 18 anos.
2. Mulheres com câncer de mama HER2-positivo confirmado histológica ou citologicamente. HER2 positivo é definido como coloração 3+ por imuno-histoquímica, ou amplificação do gene HER2 por hibridização in situ fluorescente (FISH) ou hibridização in situ de prata (SISH) com relação HER2/CEP17 ≥ 2,0.
3. A doença metastática que progrediu em terapia anterior ou terapia anterior não foi tolerada.

4. Os indivíduos na parte da Fase 1b do estudo e no Grupo 1 e Grupo 3 da parte da Fase 2a do estudo podem ter recebido qualquer número de terapias anteriores para câncer de mama. Os indivíduos do Grupo 2 da fase 2a do estudo podem ter recebido até 3 linhas de terapia no cenário metastático (não incluindo terapia adjuvante ou neoadjuvante).

   1. Terapias anteriores devem ter incluído trastuzumabe, pertuzumabe e trastuzumabe entansina. No entanto, os indivíduos que iniciam a terapia sistêmica inicial para câncer de mama HER2-positivo antes de junho de 2012, quando o pertuzumabe foi aprovado para o tratamento inicial de pacientes com câncer de mama HER2-positivo, não precisam ter pertuzumabe.
   2. Se o sujeito tiver câncer de mama ER+, a terapia anterior deve incluir pelo menos 1 terapia hormonal.
   3. Indivíduos com metástases cerebrais assintomáticas encontradas na triagem de ressonância magnética podem entrar na Fase 1b ou no Grupo 2 da Fase 2a sem radioterapia prévia no cérebro. Indivíduos com metástases cerebrais minimamente sintomáticas encontradas na triagem de ressonância magnética podem ser inseridos na Fase 1b ou no Grupo 2 da Fase 2a sem radioterapia prévia para o cérebro se não exigirem cirurgia imediata ou radioterapia na opinião do investigador responsável e em a opinião de um consultor de radioterapia ou neurocirurgia.
   4. Indivíduos com metástases cerebrais que estão progredindo no cérebro após a radioterapia são elegíveis para inscrição na Fase 1b e no Grupo 1 da Fase 2a, desde que não haja mais terapia local para as metástases cerebrais em progressão. Esses indivíduos devem ter recebido anteriormente trastuzumabe, pertuzumabe (se receberam terapia sistêmica inicial para câncer de mama HER2-positivo antes de junho de 2012, quando pertuzumabe foi aprovado para terapia sistêmica inicial de câncer de mama metastático HER2-positivo) e trastuzumabe entansina.
   5. Indivíduos com metástases leptomeníngeas podem ou não ter metástases cerebrais. Quando metástases cerebrais estão presentes, elas não precisam ter progredido após a radioterapia.
5. Indivíduos com progressão da doença no cérebro após radioterapia cerebral prévia podem ter metástases extra-SNC em qualquer localização ou podem não ter metástases extra-SNC.

6. Pelo menos 1 lesão mensurável de câncer de mama que é ≥ 10 mm em uma dimensão (ou

   ≥ 15 mm no eixo mais curto para linfonodos) por tomografia computadorizada espiral ou por ressonância magnética cerebral. Todas as metástases cerebrais devem ser avaliadas por ressonância magnética (RM) ponderada em T1 com contraste de gadolínio. Indivíduos com metástases leptomeníngeas (Grupo 3) não precisam ter doença mensurável, mas devem ter confirmação citológica da doença leptomeníngea.

7. A terapia com trastuzumabe e a terapia hormonal para o tratamento do câncer de mama iniciada antes da entrada no estudo podem ser continuadas. No entanto, quimioterapia anterior (incluindo anticorpos que não sejam trastuzumabe) para tratamento de câncer de mama deve ter sido descontinuada pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo. Os procedimentos cirúrgicos que não sejam a colocação de portas devem ter sido realizados pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo. Os indivíduos devem ter se recuperado dos efeitos reversíveis de tratamentos anteriores de câncer de mama, incluindo cirurgia e radioterapia (excluindo alopecia).
8. Nenhum aumento na dose de corticosteróides durante a semana anterior à triagem de ressonância magnética cerebral.
9. Sem história de outra malignidade nos últimos 5 anos, exceto câncer de pele não melanoma tratado ou câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ do colo do útero.
10. Status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de ≤ 1 (consulte o Apêndice C). No entanto, os indivíduos do Grupo 3 (metástases leptomeníngeas) requerem status ECOG ≤ 2.
11. Funções adequadas dos órgãos e da medula óssea: (a) Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL; (b) bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN); (c) alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase ≤ 3× LSN; (d) contagem de leucócitos > 3.000/mm^3; (e) contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500/mm^3; (f) contagem de plaquetas > 100.000/mm^3; e (g) hemoglobina > 8 g/dL
12. Níveis séricos de potássio e magnésio dentro dos limites normais (WNL).
13. Fração de ejeção cardíaca WNL medida por ecocardiograma, desde que o limite inferior da normalidade (LLN) na instituição seja ≥ 50%.
14. Nenhum problema médico coexistente de gravidade suficiente para limitar a adesão ao estudo.
15. Disposto e capaz de assinar o consentimento informado por escrito e ser capaz de cumprir o protocolo do estudo durante o estudo.
16. As mulheres com potencial para engravidar (ou seja, mulheres menstruadas) devem ter um teste de gravidez de urina negativo (testes de urina positivos devem ser confirmados por teste de soro). As mulheres sexualmente ativas com potencial para engravidar inscritas no estudo devem concordar em usar 2 formas de métodos contraceptivos aceitos durante o curso do estudo e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo. O controle de natalidade eficaz inclui: (a) Dispositivo Intrauterino (DIU) mais 1 método de barreira; (b) em doses estáveis ​​de contracepção hormonal por pelo menos 3 meses (por exemplo, oral, injetável, implante, transdérmico) mais 1 método de barreira; (c) 2 métodos de barreira onde os métodos de barreira eficazes são preservativos masculinos ou femininos, diafragmas e espermicidas (cremes ou géis que contêm uma substância química para matar o esperma); ou (d) um parceiro vasectomizado.

Critério de exclusão

Um sujeito que atenda a qualquer um dos seguintes critérios não é elegível para entrar no estudo:

1. Qualquer terapia concomitante para câncer de mama além do tratamento especificado neste estudo. O tratamento concomitante com bisfosfonatos ou denosumabe é permitido, desde que iniciado antes do início da administração de tesevatinibe.
2. Citologia do líquido cefalorraquidiano (LCR) positiva para células malignas ou carcinomatose leptomeníngea sintomática na fase 1b do estudo. Nota: No Grupo 3 da parte da Fase 2a do estudo, os indivíduos devem ter citologia do LCR positiva para células malignas.
3. Tomando qualquer medicamento conhecido por inibir a isoenzima CYP3A4 ou qualquer medicamento que seja indutor do CYP3A4 (incluindo fenitoína), ou qualquer medicamento associado a torsades de pointes ou conhecido por prolongar o intervalo QTc(f), incluindo medicamentos antiarrítmicos dentro de 2 semanas antes de Dia 1 de tratamento no estudo. É permitido um regime estável (≥ 4 semanas) de antidepressivos da classe dos ISRS (inibidores seletivos da recaptação da serotonina) (ISRS comuns incluem oxalato de escitalopram, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina e fluoxetina).
4. Tem evidência de doença cardíaca ativa, como infarto do miocárdio, nos 3 meses anteriores à entrada no estudo; insuficiência coronária sintomática ou bloqueio cardíaco; insuficiência cardíaca congestiva; disfunção pulmonar moderada ou grave.
5. História de torsades de pointes, taquicardia ou fibrilação ventricular, bradicardia sinusal patológica (< 50 bpm), bloqueio cardíaco (excluindo bloqueio de primeiro grau, sendo apenas intervalo PR (resposta parcial)) ou síndrome do QT longo congênito. Indivíduos com histórico de arritmias atriais devem ser discutidos com o monitor médico.
6. Tem um processo infeccioso ativo.
7. Indivíduo do sexo feminino que está grávida ou amamentando.
8. Contra-indicação conhecida para ressonância magnética, como marca-passo cardíaco, estilhaços ou corpo estranho ocular.
9. Passou por uma grande cirurgia sem recuperação total.
10. Tem prolongamento acentuado do intervalo QTc na triagem ou na linha de base (intervalo QTc > 470 mseg) usando o método Fridericia de correção da frequência cardíaca.
11. História de condição gastrointestinal (GI) que pode interferir na absorção do medicamento