Undersøgelse af kombinationen af ​​KD019 og Trastuzumab hos forsøgspersoner med HER2-positiv metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier

Emner vil blive inkluderet, hvis de opfylder følgende kriterier:

1. Kvinde ≥ 18 år.
2. Kvinder med histologisk eller cytologisk bekræftet HER2-positiv brystkræft. HER2-positiv er defineret som 3+-farvning ved immunhistokemi eller HER2-genamplifikation ved fluorescerende in situ-hybridisering (FISH) eller sølv in situ-hybridisering (SISH) med HER2/CEP17-forhold ≥ 2,0.
3. Metastatisk sygdom, der har udviklet sig ved tidligere behandling eller tidligere behandling, blev ikke tolereret.

4. Forsøgspersoner i fase 1b-delen af ​​undersøgelsen og i gruppe 1 og gruppe 3 i fase 2a-delen af ​​undersøgelsen kan have modtaget et hvilket som helst antal tidligere behandlinger for brystkræft. Forsøgspersoner i gruppe 2 i fase 2a-delen af ​​undersøgelsen kan have modtaget op til 3 behandlingslinjer i metastaserende omgivelser (ikke inklusive adjuverende eller neoadjuverende terapi).

   1. Tidligere behandlinger skal have inkluderet trastuzumab, pertuzumab og trastuzumab emtansin. Forsøgspersoner, der starter indledende systemisk behandling for HER2-positiv brystkræft før juni 2012, hvor pertuzumab blev godkendt til initial behandling af patienter med HER2-positiv brystkræft, skal dog ikke have haft pertuzumab.
   2. Hvis forsøgspersonen har ER+ brystkræft, skal forudgående behandling have omfattet mindst 1 hormonbehandling.
   3. Forsøgspersoner med asymptomatiske hjernemetastaser fundet ved screening MR kan gå ind i fase 1b eller gruppe 2 i fase 2a uden forudgående strålebehandling af hjernen. Forsøgspersoner med minimalt symptomatiske hjernemetastaser fundet ved screening MR kan indgå i fase 1b eller gruppe 2 i fase 2a uden forudgående strålebehandling til hjernen, hvis de ikke har behov for øjeblikkelig kirurgisk eller strålebehandling efter den behandlende investigator og i udtalelse fra en strålebehandlings- eller neurokirurgisk konsulent.
   4. Forsøgspersoner med hjernemetastaser, der udvikler sig i hjernen efter strålebehandling, er berettiget til optagelse i både fase 1b og gruppe 1 af fase 2a, forudsat at der ikke har været yderligere lokal terapi for de fremadskridende hjernemetastaser. Disse forsøgspersoner skal tidligere have modtaget trastuzumab, pertuzumab (hvis de modtog initial systemisk behandling for HER2-positiv brystkræft før juni 2012, hvor pertuzumab blev godkendt til initial systemisk behandling af HER2-positiv, metastatisk brystkræft) og trastuzumab emtansin.
   5. Forsøgspersoner med leptomeningeale metastaser kan have hjernemetastaser eller ej. Når hjernemetastaser er til stede, behøver de ikke at være udviklet efter strålebehandling.
5. Forsøgspersoner med sygdomsprogression i hjernen efter forudgående hjernestrålebehandling kan have ekstra-CNS-metastaser på et hvilket som helst sted eller har ingen ekstra-CNS-metastaser.

6. Mindst 1 målbar brystkræftlæsion, der er ≥ 10 mm i én dimension (eller

   ≥ 15 mm i korteste akse for lymfeknuder) ved spiral CT-scanning eller ved hjerne-MR. Alle hjernemetastaser bør evalueres ved T1-vægtet, gadolinium-forstærket magnetisk resonansbilleddannelse (MRI). Forsøgspersoner med leptomeningeale metastaser (Gruppe 3) skal ikke have målbar sygdom, men skal have cytologisk bekræftelse af leptomeningeal sygdom.

7. Behandling med trastuzumab og hormonbehandling til brystkræftbehandling, der er startet før studiestart, kan fortsættes. Tidligere kemoterapi (inklusive andre antistoffer end trastuzumab) til brystkræftbehandling skal dog være afbrudt mindst 14 dage før starten af ​​studiebehandlingen. Andre kirurgiske indgreb end portplacering skal være udført mindst 14 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen. Forsøgspersoner skal være kommet sig over de reversible virkninger af tidligere brystkræftbehandlinger, herunder kirurgi og strålebehandling (eksklusive alopeci).
8. Ingen stigning i kortikosteroiddosis i løbet af ugen før screening af hjerne-MR.
9. Ingen anamnese med anden malignitet inden for de seneste 5 år, undtagen behandlet ikke-melanom hudkræft eller overfladisk blærekræft eller carcinom-in-situ i livmoderhalsen.
10. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) status på ≤ 1 (se appendiks C). Imidlertid kræver forsøgspersoner i gruppe 3 (leptomeningeale metastaser) ECOG-status på ≤ 2.
11. Tilstrækkelige organ- og knoglemarvsfunktioner som følger: (a) Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL; (b) total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN); (c) alaninaminotransferase og aspartataminotransferase ≤ 3× ULN; (d) antal hvide blodlegemer > 3000/mm^3; (e) absolut neutrofiltal ≥ 1500/mm^3; (f) blodpladetal > 100.000/mm^3; og (g) hæmoglobin > 8 g/dl
12. Serumkalium- og magnesiumniveauer inden for normale grænser (WNL).
13. Kardial ejektionsfraktion WNL målt ved ekkokardiogram, så længe den nedre normalgrænse (LLN) på institutionen er ≥ 50 %.
14. Ingen sameksisterende medicinske problemer af tilstrækkelig alvorlighed til at begrænse overholdelse af undersøgelsen.
15. Villig og i stand til at underskrive skriftligt informeret samtykke og være i stand til at overholde undersøgelsesprotokollen i hele undersøgelsens varighed.
16. Kvinder i den fødedygtige alder (dvs. menstruerende kvinder) skal have en negativ uringraviditetstest (positive urinprøver skal bekræftes ved serumtest). Seksuelt aktive kvinder i den fødedygtige alder, der er tilmeldt undersøgelsen, skal acceptere at bruge 2 former for accepterede præventionsmetoder i løbet af undersøgelsen og i 3 måneder efter deres sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Effektiv prævention omfatter: (a) Intrauterin Device (IUD) plus 1 barrieremetode; (b) på stabile doser af hormonel prævention i mindst 3 måneder (f.eks. oral, injicerbar, implanteret, transdermal) plus 1 barrieremetode; (c) 2 barrieremetoder, hvor effektive barrieremetoder er mandlige eller kvindelige kondomer, membraner og sæddræbende midler (cremer eller geler, der indeholder et kemikalie til at dræbe sædceller); eller (d) en vasektomiseret partner.

Eksklusionskriterier

Et emne, der opfylder et af følgende kriterier, er ikke berettiget til at deltage i undersøgelsen:

1. Enhver samtidig behandling af brystkræft ud over den specificerede behandling i denne undersøgelse. Samtidig behandling med bisphosphonater eller denosumab er tilladt, hvis påbegyndt før påbegyndelse af tesevatinib-administration.
2. Cerebrospinalvæske (CSF) cytologi positiv for maligne celler eller symptomatisk leptomeningeal carcinomatose i fase 1b-delen af ​​undersøgelsen. Bemærk: I gruppe 3 i fase 2a-delen af ​​studiet skal forsøgspersoner have CSF-cytologi positiv for maligne celler.
3. Indtagelse af medicin, der vides at hæmme CYP3A4-isozymet eller andre lægemidler, der er CYP3A4-inducere (inklusive phenytoin), eller andre lægemidler forbundet med torsades de pointes eller vides at forlænge QTc(f)-intervallet, inklusive antiarytmiske medicin inden for 2 uger før Dag 1 af behandling i undersøgelsen. Et stabilt regime (≥ 4 uger) af antidepressiva af klassen SSRI (selektiv serotoningenoptagelseshæmmer) er tilladt (almindelige SSRI'er omfatter escitalopramoxalat, citalopram, fluvoxamin, paroxetin, sertralin og fluoxetin).
4. Har tegn på aktiv hjertesygdom såsom myokardieinfarkt inden for de 3 måneder før studiestart; symptomatisk koronar insufficiens eller hjerteblokade; kongestiv hjertesvigt; moderat eller svær pulmonal dysfunktion.
5. Anamnese med torsades de pointes, ventrikulær takykardi eller fibrillation, patologisk sinusbradykardi (< 50 bpm), hjerteblokering (eksklusive førstegradsblokering, som kun er PR(partial respons) interval) eller medfødt lang QT-syndrom. Personer med en anamnese med atrielle arytmier bør diskuteres med den medicinske monitor.
6. Har en aktiv infektionsproces.
7. Kvinde, der er gravid eller ammer.
8. Kendt kontraindikation for MR, såsom pacemaker, granatsplinter eller okulært fremmedlegeme.
9. Har været igennem en større operation uden fuld bedring.
10. Har markant forlængelse af QTc-intervallet ved screening eller baseline (QTc-interval > 470 msek) ved brug af Fridericia-metoden til korrektion af hjertefrekvens.
11. Anamnese med gastrointestinal (GI) tilstand, der kan interferere med lægemiddelabsorptionen