A KD019 és a trastuzumab kombinációjának vizsgálata HER2-pozitív áttétes emlőrákos alanyokon

Befogadási kritériumok

A tantárgyak akkor vehetők részt, ha megfelelnek a következő kritériumoknak:

1. Nő ≥ 18 éves.
2. Szövettanilag vagy citológiailag igazolt HER2-pozitív emlőrákban szenvedő nők. A HER2-pozitív definíció szerint 3+-os festődés immunhisztokémiai módszerrel, vagy HER2-gén-amplifikáció fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) vagy ezüst in situ hibridizáció (SISH), ahol a HER2/CEP17 arány ≥ 2,0.
3. Az áttétes betegséget, amely a korábbi vagy a korábbi terápia során előrehaladt, nem tolerálták.

4. A vizsgálat 1b fázisában, valamint a vizsgálat 2a fázisának 1. és 3. csoportjában szereplő alanyok tetszőleges számú korábbi terápiát kaphattak emlőrák ellen. A vizsgálat 2a fázisának 2. csoportjába tartozó alanyok legfeljebb 3 sor terápiát kaphattak metasztatikus környezetben (az adjuváns vagy neoadjuváns terápiát nem beleértve).

   1. A korábbi terápiáknak tartalmazniuk kellett a trastuzumabot, a pertuzumabot és a trastuzumab emtanzint. Mindazonáltal azoknál az alanyoknál, akik 2012 júniusa előtt kezdték meg a HER2-pozitív emlőrák kezdeti szisztémás kezelését, amikor a pertuzumabot engedélyezték HER2-pozitív emlőrákos betegek kezdeti kezelésére, nem szükséges pertuzumab alkalmazása.
   2. Ha az alanynak ER+ emlőrákja van, a megelőző kezelésnek tartalmaznia kell legalább 1 hormonterápiát.
   3. Azok az alanyok, akiknél az MRI szűrés során tünetmentes agyi áttéteket találtak, az agy előzetes sugárkezelése nélkül bekerülhetnek az 1b fázisba vagy a 2a fázis 2. csoportjába. Azok az alanyok, akiknél az MRI szűrés során minimális tünetet okozó agyi áttétet találtak, előzetes agyi sugárkezelés nélkül is bekerülhetnek az 1b fázisba vagy a 2a fázis 2. csoportjába, ha a kezelő vizsgáló véleménye szerint nem igényelnek azonnali műtéti vagy sugárkezelést. sugárterápiás vagy idegsebészeti szaktanácsadó véleményét.
   4. A sugárkezelést követően az agyban előrehaladó agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok mind az 1b fázisba, mind a 2a fázis 1. csoportjába bekerülhetnek, feltéve, hogy az előrehaladó agyi áttétek kezelésére nem került sor további helyi kezelésre. Ezeknek az alanyoknak korábban trastuzumabot, pertuzumabot (ha HER2-pozitív emlőrák kezdeti szisztémás terápiájában kaptak 2012 júniusa előtt, amikor a pertuzumabot jóváhagyták a HER2-pozitív, metasztatikus emlőrák kezdeti szisztémás kezelésére) és trastuzumab emtanzint kell kapniuk.
   5. A leptomeningeális metasztázisokkal rendelkező alanyok agyi áttéttel rendelkezhetnek, vagy nem. Ha agyi áttétek vannak jelen, akkor ezeknek nem kell előrehaladniuk a sugárterápia után.
5. Azok az alanyok, akiknél a betegség előrehaladott az agyban az agyi sugárkezelést követően, bármely helyen lehetnek központi idegrendszeren kívüli áttétek, vagy nincsenek központi idegrendszeren kívüli áttétek.

6. Legalább 1 mérhető emlőrák elváltozás, amely egy dimenzióban ≥ 10 mm (vagy

   ≥ 15 mm a nyirokcsomók legrövidebb tengelyében) spirális CT-vizsgálattal vagy agy MRI-vel. Minden agyi áttétet ki kell értékelni T1 súlyozott, gadolíniummal erősített mágneses rezonancia képalkotással (MRI). A leptomeningeális metasztázisokkal rendelkező alanyok (3. csoport) nem kötelesek mérhető betegséggel rendelkezni, de a leptomeningeális betegség citológiai igazolásával kell rendelkezniük.

7. Az emlőrák kezelésére a vizsgálatba való belépés előtt megkezdett trastuzumab-terápia és hormonterápia folytatható. Az emlőrák kezelésére alkalmazott korábbi kemoterápiát (beleértve a trasztuzumabon kívüli antitesteket is) azonban legalább 14 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt fel kell függeszteni. A kikötőbe történő elhelyezéstől eltérő sebészeti beavatkozásokat legalább 14 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt el kell végezni. Az alanyoknak fel kell gyógyulniuk a korábbi emlőrák-kezelések visszafordítható hatásaiból, beleértve a műtétet és a sugárterápiát (az alopecia kivételével).
8. Az agy MRI szűrését megelőző héten nem emelték a kortikoszteroid adagot.
9. Az elmúlt 5 évben nem fordult elő más rosszindulatú daganat, kivéve a kezelt, nem melanómás bőrrákot vagy a felületes hólyagrákot vagy a méhnyak in situ karcinómáját.
10. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) státusz ≤ 1 (lásd a C függeléket). A 3. csoportba tartozó alanyok (leptomeningealis áttétek) azonban ≤ 2 ECOG-státuszt igényelnek.
11. Megfelelő szerv- és csontvelőfunkciók az alábbiak szerint: (a) Szérum kreatinin ≤ 1,5 mg/dl; b) összbilirubin ≤ 1,5 × a normál felső határa (ULN); (c) alanin-aminotranszferáz és aszpartát-aminotranszferáz ≤ 3 × ULN; (d) fehérvérsejtszám > 3000/mm^3; (e) abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mm^3; (f) vérlemezkeszám > 100 000/mm^3; és (g) hemoglobin > 8 g/dl
12. A szérum kálium- és magnéziumszintje a normál határokon belül (WNL).
13. A szív ejekciós frakciója WNL echokardiogrammal mérve, mindaddig, amíg a normál alsó határa (LLN) az intézményben ≥ 50%.
14. Nincsenek olyan súlyos egészségügyi problémák, amelyek a vizsgálatnak való megfelelést korlátozzák.
15. Hajlandó és képes aláírni a tájékozott írásos beleegyezést, és képes betartani a vizsgálati protokollt a vizsgálat időtartama alatt.
16. Fogamzóképes korú nőknél (azaz menstruáló nőknél) negatív vizelet terhességi tesztet kell végezni (a pozitív vizeletvizsgálatot szérumteszttel kell megerősíteni). A vizsgálatba bevont, szexuálisan aktív, fogamzóképes nőknek bele kell egyezniük abba, hogy két elfogadott fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat ideje alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követően 3 hónapig. A hatékony fogamzásgátlás a következőket tartalmazza: (a) Méhen belüli eszköz (IUD) és 1 gát módszer; b) legalább 3 hónapig stabil dózisú hormonális fogamzásgátlás (pl. orális, injekciós, implantátum, transzdermális) plusz 1 gátmódszer alkalmazása; c) 2 gátló módszer, ahol a hatékony védőmódszerek a férfi vagy női óvszerek, rekeszizom és spermicidek (a spermiumok elpusztítására szolgáló vegyszert tartalmazó krémek vagy gélek); vagy (d) vazektomizált partner.

Kizárási kritériumok

Az a vizsgálati alany, aki megfelel az alábbi kritériumok bármelyikének, nem jogosult a vizsgálatra:

1. Az emlőrák bármely egyidejű terápiája, amely eltér a jelen vizsgálatban meghatározott kezeléstől. A biszfoszfonátokkal vagy denosumabbal történő egyidejű kezelés megengedett, ha azt a tesevatinib alkalmazásának megkezdése előtt kezdték meg.
2. A cerebrospinális folyadék (CSF) citológiája rosszindulatú sejtekre vagy tüneti leptomeningeális karcinomatózisra pozitív a vizsgálat 1b fázisában. Megjegyzés: A vizsgálat 2a fázisának 3. csoportjában az alanyoknak rosszindulatú sejtekre pozitív CSF citológiával kell rendelkezniük.
3. Bármilyen olyan gyógyszer szedése, amelyről ismert, hogy gátolja a CYP3A4 izoenzimet, vagy bármely olyan gyógyszer, amely CYP3A4 induktor (beleértve a fenitoint is), vagy bármely olyan gyógyszer, amely a torsades de pointes-hez kapcsolódik, vagy amelyről ismert, hogy meghosszabbítja a QTc(f) intervallumot, beleértve az antiaritmiás gyógyszereket is a kezelést megelőző 2 héten belül. A kezelés 1. napja a vizsgálatban. Az SSRI (szelektív szerotonin újrafelvétel-gátló) osztályba tartozó antidepresszánsok stabil adagolási rendje (≥ 4 hét) megengedett (gyakori SSRI-k közé tartozik az escitalopram-oxalát, citalopram, fluvoxamin, paroxetin, szertralin és fluoxetin).
4. Aktív szívbetegségre, például szívinfarktusra utal a vizsgálatba való belépés előtti 3 hónapon belül; tünetekkel járó koszorúér-elégtelenség vagy szívblokk; pangásos szívelégtelenség; közepes vagy súlyos tüdőműködési zavar.
5. Torsades de pointes, kamrai tachycardia vagy fibrilláció, patológiás sinus bradycardia (< 50 bpm), szívblokk (kivéve az első fokú blokkot, amely csak PR (részleges válasz) intervallum) vagy veleszületett hosszú QT-szindróma. Azokat az alanyokat, akiknek anamnézisében pitvari aritmiák szerepelnek, meg kell beszélni az orvosi monitorral.
6. Aktív fertőző folyamata van.
7. Terhes vagy szoptató nő.
8. Az MRI ismert ellenjavallata, például szívritmus-szabályozó, repeszdarabok vagy okuláris idegentest.
9. Nagy műtéten esett át teljes felépülés nélkül.
10. A QTc-intervallum jelentős megnyúlása volt a szűréskor vagy a kiinduláskor (QTc-intervallum > 470 msec), a Fridericia-féle pulzuskorrekciós módszerrel.
11. Az anamnézisben szereplő gyomor-bélrendszeri (GI) állapot, amely befolyásolhatja a gyógyszer felszívódását