Studie van de combinatie van KD019 en trastuzumab bij proefpersonen met HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker

Inclusiecriteria

Onderwerpen worden opgenomen als ze voldoen aan de volgende criteria:

1. Vrouw ≥ 18 jaar oud.
2. Vrouwtjes met histologisch of cytologisch bevestigde HER2-positieve borstkanker. HER2-positief wordt gedefinieerd als 3+ kleuring door immunohistochemie, of HER2-genamplificatie door fluorescerende in situ hybridisatie (FISH) of zilver in situ hybridisatie (SISH) met een HER2/CEP17-ratio ≥ 2,0.
3. Gemetastaseerde ziekte die is gevorderd na eerdere therapie of eerdere therapie werd niet getolereerd.

4. Proefpersonen in het fase 1b-gedeelte van het onderzoek en in groep 1 en groep 3 van het fase 2a-gedeelte van het onderzoek kunnen een willekeurig aantal eerdere therapieën voor borstkanker hebben gekregen. Proefpersonen in groep 2 van het fase 2a-gedeelte van het onderzoek hebben mogelijk tot 3 therapielijnen gekregen in de gemetastaseerde setting (exclusief adjuvante of neoadjuvante therapie).

   1. Eerdere therapieën moeten trastuzumab, pertuzumab en trastuzumab-emtansine hebben omvat. Proefpersonen die begonnen met de initiële systemische therapie voor HER2-positieve borstkanker vóór juni 2012, toen pertuzumab werd goedgekeurd voor de initiële behandeling van patiënten met HER2-positieve borstkanker, hoeven echter niet pertuzumab te hebben gehad.
   2. Als de proefpersoon ER+-borstkanker heeft, moet de eerdere therapie ten minste 1 hormonale therapie hebben omvat.
   3. Proefpersonen met asymptomatische hersenmetastasen gevonden bij screening MRI kunnen worden opgenomen in fase 1b of in groep 2 van fase 2a zonder voorafgaande radiotherapie van de hersenen. Proefpersonen met minimaal symptomatische hersenmetastasen gevonden op MRI-screening kunnen worden opgenomen in fase 1b of in groep 2 van fase 2a zonder voorafgaande radiotherapie van de hersenen als ze naar de mening van de behandelend onderzoeker geen onmiddellijke chirurgische of radiotherapie nodig hebben en in de mening van een bestralingstherapeut of neurochirurgisch consulent.
   4. Proefpersonen met hersenmetastasen die na bestraling in de hersenen voortschrijden, komen in aanmerking voor inschrijving in zowel fase 1b als groep 1 van fase 2a, op voorwaarde dat er geen lokale therapie meer is geweest voor de voortschrijdende hersenmetastasen. Deze proefpersonen moeten eerder trastuzumab, pertuzumab (indien initiële systemische therapie voor HER2-positieve borstkanker vóór juni 2012, toen pertuzumab werd goedgekeurd voor initiële systemische therapie van HER2-positieve, gemetastaseerde borstkanker) en trastuzumab-emtansine hebben gekregen.
   5. Proefpersonen met leptomeningeale metastasen kunnen al dan niet hersenmetastasen hebben. Als er hersenmetastasen aanwezig zijn, hoeven deze na bestraling niet verergerd te zijn.
5. Proefpersonen met ziekteprogressie in de hersenen na eerdere hersenbestraling kunnen op elke locatie extra-CZS-metastasen hebben of geen extra-CZS-metastasen hebben.

6. Ten minste 1 meetbare borstkankerlaesie die ≥ 10 mm is in één dimensie (of

   ≥ 15 mm in de kortste as voor lymfeklieren) door spiraal CT-scan of door hersen-MRI. Alle hersenmetastasen moeten worden beoordeeld door middel van T1-gewogen, met gadolinium versterkte magnetische resonantiebeeldvorming (MRI). Proefpersonen met leptomeningeale metastasen (Groep 3) hoeven geen meetbare ziekte te hebben, maar moeten een cytologische bevestiging van leptomeningeale ziekte hebben.

7. Trastuzumab-therapie en hormoontherapie voor de behandeling van borstkanker, gestart voorafgaand aan deelname aan de studie, kan worden voortgezet. Eerdere chemotherapie (inclusief andere antilichamen dan trastuzumab) voor de behandeling van borstkanker moet echter ten minste 14 dagen voor aanvang van de studiebehandeling zijn stopgezet. Andere chirurgische ingrepen dan het plaatsen van een poort moeten ten minste 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling zijn uitgevoerd. Proefpersonen moeten hersteld zijn van de omkeerbare effecten van eerdere borstkankerbehandelingen, waaronder chirurgie en bestralingstherapie (exclusief alopecia).
8. Geen verhoging van de dosis corticosteroïden in de week voorafgaand aan de screening van de hersen-MRI.
9. Geen voorgeschiedenis van een andere maligniteit in de afgelopen 5 jaar, behalve behandelde niet-melanome huidkanker of oppervlakkige blaaskanker of carcinoma-in-situ van de baarmoederhals.
10. ECOG-status (Eastern Cooperative Oncology Group) van ≤ 1 (zie Bijlage C). Proefpersonen in groep 3 (leptomeningeale metastasen) hebben echter een ECOG-status van ≤ 2 nodig.
11. Adequate orgaan- en beenmergfuncties als volgt: (a) serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dl; (b) totaal bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN); (c) alanineaminotransferase en aspartaataminotransferase ≤ 3 × ULN; (d) aantal witte bloedcellen > 3000/mm^3; (e) absoluut aantal neutrofielen ≥ 1500/mm^3; (f) aantal bloedplaatjes > 100.000/mm^3; en (g) hemoglobine > 8 g/dl
12. Serumkalium- en magnesiumspiegels binnen normale grenzen (WNL).
13. Cardiale ejectiefractie WNL zoals gemeten met een echocardiogram, zolang de ondergrens van normaal (LLN) in de instelling ≥ 50% is.
14. Geen naast elkaar bestaande medische problemen van voldoende ernst om de naleving van de studie te beperken.
15. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen en in staat te zijn zich te houden aan het onderzoeksprotocol voor de duur van het onderzoek.
16. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (dwz menstruerende vrouwen) moeten een negatieve urinezwangerschapstest hebben (positieve urinetests moeten worden bevestigd door serumtest). Seksueel actieve vrouwen in de vruchtbare leeftijd die aan het onderzoek deelnemen, moeten ermee instemmen om 2 vormen van geaccepteerde anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na hun laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Effectieve anticonceptie omvat: (a) intra-uterien apparaat (IUD) plus 1 barrièremethode; (b) op stabiele doses hormonale anticonceptie gedurende ten minste 3 maanden (bijv. oraal, injecteerbaar, implantaat, transdermaal) plus 1 barrièremethode; (c) 2 barrièremethoden waarbij effectieve barrièremethoden mannelijke of vrouwelijke condooms, diafragma's en zaaddodende middelen zijn (crèmes of gels die een chemische stof bevatten om sperma te doden); of (d) een gesteriliseerde partner.

Uitsluitingscriteria

Een proefpersoon die aan een van de volgende criteria voldoet, komt niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek:

1. Elke gelijktijdige therapie voor borstkanker anders dan de gespecificeerde behandeling in deze studie. Gelijktijdige behandeling met bisfosfonaten of denosumab is toegestaan, indien gestart vóór de start van de tesevatinib-toediening.
2. Cerebrospinale vloeistof (CSF) cytologie positief voor kwaadaardige cellen of symptomatische leptomeningeale carcinomatose in het fase 1b-gedeelte van de studie. Opmerking: in groep 3 van het fase 2a-gedeelte van het onderzoek moeten de proefpersonen CSF-cytologie positief hebben voor kwaadaardige cellen.
3. Medicijnen nemen waarvan bekend is dat ze het CYP3A4-isozym remmen of medicijnen die CYP3A4-inductoren zijn (waaronder fenytoïne), of medicijnen die verband houden met torsades de pointes of waarvan bekend is dat ze het QTc(f)-interval verlengen, inclusief antiaritmica binnen 2 weken voorafgaand aan Dag 1 van de behandeling in de studie. Een stabiel regime (≥ 4 weken) van antidepressiva van de SSRI-klasse (selectieve serotonineheropnameremmer) is toegestaan ​​(veel voorkomende SSRI's zijn escitalopramoxalaat, citalopram, fluvoxamine, paroxetine, sertraline en fluoxetine).
4. Heeft bewijs van actieve hartziekte zoals een hartinfarct binnen de 3 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek; symptomatische coronaire insufficiëntie of hartblok; congestief hartfalen; matige of ernstige longfunctiestoornis.
5. Geschiedenis van torsades de pointes, ventriculaire tachycardie of fibrillatie, pathologische sinusbradycardie (< 50 slagen per minuut), hartblok (exclusief eerstegraads blok, alleen PR-interval (partiële respons)) of congenitaal lang QT-syndroom. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van atriale aritmieën moeten worden besproken met de medische monitor.
6. Heeft een actief infectieus proces.
7. Vrouwelijke proefpersoon die zwanger is of borstvoeding geeft.
8. Bekende contra-indicatie voor MRI, zoals pacemaker, granaatscherven of oculair vreemd lichaam.
9. Heeft een grote operatie ondergaan zonder volledig herstel.
10. Heeft een duidelijke verlenging van het QTc-interval bij screening of baseline (QTc-interval > 470 msec) met behulp van de Fridericia-methode voor hartslagcorrectie.
11. Geschiedenis van gastro-intestinale (GI) aandoening die de absorptie van geneesmiddelen kan verstoren