Étude de l'association de KD019 et de trastuzumab chez des sujets atteints d'un cancer du sein métastatique HER2-positif

Critère d'intégration

Les sujets seront inclus s'ils répondent aux critères suivants :

1. Femme ≥ 18 ans.
2. Femmes atteintes d'un cancer du sein HER2 positif confirmé histologiquement ou cytologiquement. HER2 positif est défini comme une coloration 3+ par immunohistochimie, ou une amplification du gène HER2 par hybridation in situ fluorescente (FISH) ou hybridation in situ argent (SISH) avec un rapport HER2/CEP17 ≥ 2,0.
3. La maladie métastatique qui a progressé lors d'un traitement antérieur ou d'un traitement antérieur n'a pas été tolérée.

4. Les sujets de la phase 1b de l'étude et des groupes 1 et 3 de la phase 2a de l'étude peuvent avoir reçu un certain nombre de traitements antérieurs pour le cancer du sein. Les sujets du groupe 2 de la phase 2a de l'étude peuvent avoir reçu jusqu'à 3 lignes de traitement dans le cadre métastatique (sans compter le traitement adjuvant ou néoadjuvant).

   1. Les traitements antérieurs doivent avoir inclus le trastuzumab, le pertuzumab et le trastuzumab emtansine. Cependant, les sujets commençant un traitement systémique initial pour le cancer du sein HER2-positif avant juin 2012, date à laquelle le pertuzumab a été approuvé pour le traitement initial des patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif, ne sont pas tenus d'avoir reçu du pertuzumab.
   2. Si le sujet a un cancer du sein ER+, le traitement antérieur doit avoir inclus au moins 1 hormonothérapie.
   3. Les sujets présentant des métastases cérébrales asymptomatiques découvertes lors du dépistage par IRM peuvent être entrés en phase 1b ou dans le groupe 2 de la phase 2a sans radiothérapie préalable au cerveau. Les sujets présentant des métastases cérébrales peu symptomatiques découvertes à l'IRM de dépistage peuvent être entrés dans la phase 1b ou dans le groupe 2 de la phase 2a sans radiothérapie préalable au cerveau s'ils ne nécessitent pas de chirurgie ou de radiothérapie immédiate de l'avis de l'investigateur traitant et dans l'avis d'un consultant en radiothérapie ou en neurochirurgie.
   4. Les sujets présentant des métastases cérébrales qui progressent dans le cerveau après la radiothérapie sont éligibles pour l'inscription à la fois à la phase 1b et au groupe 1 de la phase 2a, à condition qu'il n'y ait pas eu d'autre traitement local pour les métastases cérébrales en progression. Ces sujets doivent avoir déjà reçu du trastuzumab, du pertuzumab (s'ils ont reçu un traitement systémique initial pour le cancer du sein HER2-positif avant juin 2012, date à laquelle le pertuzumab a été approuvé pour le traitement systémique initial du cancer du sein métastatique HER2-positif) et du trastuzumab emtansine.
   5. Les sujets avec des métastases leptoméningées peuvent ou non avoir des métastases cérébrales. Lorsque des métastases cérébrales sont présentes, elles n'ont pas besoin d'avoir progressé après la radiothérapie.
5. Les sujets présentant une progression de la maladie dans le cerveau après une radiothérapie cérébrale antérieure peuvent avoir des métastases extra-SNC à n'importe quel endroit ou ne pas avoir de métastases extra-SNC.

6. Au moins 1 lésion cancéreuse du sein mesurable ≥ 10 mm dans une dimension (ou

   ≥ 15 mm dans l'axe le plus court pour les ganglions lymphatiques) par scanner spiralé ou par IRM cérébrale. Toutes les métastases cérébrales doivent être évaluées par imagerie par résonance magnétique (IRM) pondérée en T1 et rehaussée au gadolinium. Les sujets présentant des métastases leptoméningées (groupe 3) ne sont pas tenus d'avoir une maladie mesurable mais doivent avoir une confirmation cytologique de la maladie leptoméningée.

7. Le traitement par le trastuzumab et l'hormonothérapie pour le traitement du cancer du sein commencés avant l'entrée dans l'étude peuvent être poursuivis. Cependant, la chimiothérapie précédente (y compris les anticorps autres que le trastuzumab) pour le traitement du cancer du sein doit avoir été interrompue au moins 14 jours avant le début du traitement de l'étude. Les procédures chirurgicales autres que le placement du port doivent avoir été effectuées au moins 14 jours avant le début du traitement de l'étude. Les sujets doivent avoir récupéré des effets réversibles des traitements antérieurs du cancer du sein, y compris la chirurgie et la radiothérapie (à l'exclusion de l'alopécie).
8. Pas d'augmentation de la dose de corticostéroïdes au cours de la semaine précédant l'IRM cérébrale de dépistage.
9. Aucun antécédent d'autre tumeur maligne au cours des 5 dernières années, à l'exception d'un cancer de la peau non mélanique traité ou d'un cancer superficiel de la vessie ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus.
10. Statut ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 1 (voir annexe C). Cependant, les sujets du groupe 3 (métastases leptoméningées) nécessitent un statut ECOG ≤ 2.
11. Fonctions adéquates des organes et de la moelle osseuse comme suit : (a) Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL ; (b) bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ; (c) alanine aminotransférase et aspartate aminotransférase ≤ 3 × LSN ; (d) nombre de globules blancs > 3000/mm^3 ; (e) nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mm^3 ; (f) numération plaquettaire > 100 000/mm^3 ; et (g) hémoglobine > 8 g/dL
12. Taux sériques de potassium et de magnésium dans les limites normales (WNL).
13. Fraction d'éjection cardiaque WNL telle que mesurée par échocardiogramme, tant que la limite inférieure de la normale (LLN) à l'établissement est ≥ 50 %.
14. Aucun problème médical coexistant d'une gravité suffisante pour limiter l'observance de l'étude.
15. Volonté et capable de signer un consentement éclairé écrit et être en mesure de se conformer au protocole d'étude pendant la durée de l'étude.
16. Les femmes en âge de procréer (c'est-à-dire les femmes menstruées) doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif (les tests urinaires positifs doivent être confirmés par un test sérique). Les femmes sexuellement actives en âge de procréer inscrites à l'étude doivent accepter d'utiliser 2 formes de méthodes de contraception acceptées au cours de l'étude et pendant 3 mois après leur dernière dose de médicament à l'étude. Le contrôle efficace des naissances comprend : (a) un dispositif intra-utérin (DIU) plus une méthode de barrière ; (b) sur des doses stables de contraception hormonale pendant au moins 3 mois (par exemple, orale, injectable, implant, transdermique) plus 1 méthode de barrière ; (c) 2 méthodes de barrière où les méthodes de barrière efficaces sont les préservatifs masculins ou féminins, les diaphragmes et les spermicides (crèmes ou gels qui contiennent un produit chimique pour tuer les spermatozoïdes) ; ou (d) un partenaire vasectomisé.

Critère d'exclusion

Un sujet qui répond à l'un des critères suivants n'est pas éligible pour participer à l'étude :

1. Toute thérapie concomitante pour le cancer du sein autre que le traitement spécifié dans cette étude. Un traitement concomitant avec des bisphosphonates ou du dénosumab est autorisé s'il est débuté avant le début de l'administration du tesevatinib.
2. Cytologie du liquide céphalo-rachidien (LCR) positive pour les cellules malignes ou la carcinose leptoméningée symptomatique dans la phase 1b de l'étude. Remarque : Dans le groupe 3 de la phase 2a de l'étude, les sujets doivent avoir une cytologie du LCR positive pour les cellules malignes.
3. Prendre tout médicament connu pour inhiber l'isoenzyme CYP3A4 ou tout médicament inducteur du CYP3A4 (y compris la phénytoïne), ou tout médicament associé aux torsades de pointes ou connu pour allonger l'intervalle QTc(f), y compris les médicaments anti-arythmiques dans les 2 semaines précédant Jour 1 du traitement dans l'étude. Un régime stable (≥ 4 semaines) d'antidépresseurs de la classe des ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) est autorisé (les ISRS courants comprennent l'oxalate d'escitalopram, le citalopram, la fluvoxamine, la paroxétine, la sertraline et la fluoxétine).
4. Présente des signes de maladie cardiaque active telle qu'un infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant l'entrée à l'étude ; insuffisance coronarienne symptomatique ou bloc cardiaque; insuffisance cardiaque congestive; dysfonctionnement pulmonaire modéré ou sévère.
5. Antécédents de torsades de pointes, de tachycardie ou de fibrillation ventriculaire, de bradycardie sinusale pathologique (< 50 bpm), de bloc cardiaque (excluant le bloc du premier degré, étant uniquement un intervalle PR (réponse partielle)) ou de syndrome du QT long congénital. Les sujets ayant des antécédents d'arythmies auriculaires doivent être discutés avec le moniteur médical.
6. A un processus infectieux actif.
7. Sujet féminin enceinte ou allaitant.
8. Contre-indication connue à l'IRM, telle qu'un stimulateur cardiaque, un éclat d'obus ou un corps étranger oculaire.
9. A subi une intervention chirurgicale majeure sans rétablissement complet.
10. Présente un allongement marqué de l'intervalle QTc au dépistage ou au départ (intervalle QTc> 470 msec) en utilisant la méthode Fridericia de correction de la fréquence cardiaque.
11. Antécédents d'affection gastro-intestinale (GI) pouvant interférer avec l'absorption du médicament