Изучение комбинации KD019 и трастузумаба у субъектов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы

Критерии включения

Субъекты будут включены, если они соответствуют следующим критериям:

1. Женщина ≥ 18 лет.
2. Женщины с гистологически или цитологически подтвержденным HER2-положительным раком молочной железы. HER2-положительный определяется как окрашивание 3+ с помощью иммуногистохимии или амплификация гена HER2 с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или гибридизации серебра in situ (SISH) с соотношением HER2/CEP17 ≥ 2,0.
3. Метастатическое заболевание, которое прогрессировало на предыдущей терапии, или предыдущая терапия не переносилась.

4. Субъекты в части фазы 1b исследования и в группе 1 и группе 3 части фазы 2а исследования могли получить любое количество предшествующих терапий рака молочной железы. Субъекты в группе 2 фазы 2а исследования могли получить до 3 линий терапии в условиях метастазирования (не включая адъювантную или неоадъювантную терапию).

   1. Предыдущие методы лечения должны были включать трастузумаб, пертузумаб и трастузумаб эмтанзин. Однако субъекты, начавшие первоначальную системную терапию HER2-положительного рака молочной железы до июня 2012 года, когда пертузумаб был одобрен для начального лечения пациентов с HER2-положительным раком молочной железы, не обязаны получать пертузумаб.
   2. Если у субъекта рак молочной железы ER +, предшествующая терапия должна включать как минимум 1 гормональную терапию.
   3. Субъекты с бессимптомными метастазами в мозг, обнаруженными при скрининговой МРТ, могут быть включены в фазу 1b или в группу 2 фазы 2a без предварительной лучевой терапии головного мозга. Субъекты с минимально симптоматическими метастазами в головной мозг, обнаруженными при скрининговой МРТ, могут быть включены в фазу 1b или в группу 2 фазы 2a без предшествующей лучевой терапии головного мозга, если они не требуют немедленного хирургического или лучевого лечения по мнению лечащего исследователя и в заключение консультанта по лучевой терапии или нейрохирурга.
   4. Субъекты с метастазами в головной мозг, которые прогрессируют в головном мозге после лучевой терапии, имеют право на зачисление как в фазу 1b, так и в группу 1 фазы 2a, при условии, что не проводилось дальнейшее местное лечение прогрессирующих метастазов в головной мозг. Эти субъекты должны были ранее получать трастузумаб, пертузумаб (если получали начальную системную терапию HER2-положительного рака молочной железы до июня 2012 года, когда пертузумаб был одобрен для начальной системной терапии HER2-положительного метастатического рака молочной железы) и трастузумаб эмтанзин.
   5. Субъекты с лептоменингеальными метастазами могут иметь или не иметь метастазов в головной мозг. При наличии метастазов в головной мозг не обязательно, чтобы они прогрессировали после лучевой терапии.
5. Субъекты с прогрессированием заболевания в головном мозге после предшествующей лучевой терапии головного мозга могут иметь метастазы вне ЦНС в любом месте или могут не иметь метастазов вне ЦНС.

6. Не менее 1 поддающегося измерению очага рака молочной железы размером ≥ 10 мм в одном измерении (или

   ≥ 15 мм по кратчайшей оси для лимфатических узлов) по данным спиральной КТ или МРТ головного мозга. Все метастазы в головной мозг следует оценивать с помощью Т1-взвешенной магнитно-резонансной томографии (МРТ) с усилением гадолинием. Субъекты с лептоменингеальными метастазами (группа 3) не обязаны иметь измеримое заболевание, но должны иметь цитологическое подтверждение лептоменингеального заболевания.

7. Терапия трастузумабом и гормональная терапия для лечения рака молочной железы, начатые до включения в исследование, могут быть продолжены. Однако предыдущая химиотерапия (включая антитела, отличные от трастузумаба) для лечения рака молочной железы должна быть прекращена по крайней мере за 14 дней до начала исследуемого лечения. Хирургические процедуры, кроме установки порта, должны быть выполнены не менее чем за 14 дней до начала исследуемого лечения. Субъекты должны были оправиться от обратимых последствий предыдущего лечения рака молочной железы, включая хирургическое вмешательство и лучевую терапию (за исключением алопеции).
8. Не увеличивать дозу кортикостероидов в течение недели до скрининга МРТ головного мозга.
9. Отсутствие в анамнезе других злокачественных новообразований за последние 5 лет, за исключением пролеченного немеланомного рака кожи или поверхностного рака мочевого пузыря или карциномы in situ шейки матки.
10. Статус ECOG (Восточная кооперативная онкологическая группа) ≤ 1 (см. Приложение C). Однако субъектам в группе 3 (лептоменингеальные метастазы) требуется статус ECOG ≤ 2.
11. Адекватные функции органов и костного мозга следующие: (а) креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл; (б) общий билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН); (в) аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза ≤ 3×ВГН; (d) количество лейкоцитов > 3000/мм^3; (e) абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм^3; (f) количество тромбоцитов > 100 000/мм^3; и (g) гемоглобин > 8 г/дл
12. Уровни калия и магния в сыворотке в пределах нормы (WNL).
13. Фракция сердечного выброса WNL, измеренная с помощью эхокардиограммы, при условии, что нижняя граница нормы (LLN) в учреждении составляет ≥ 50%.
14. Отсутствие сопутствующих медицинских проблем достаточной серьезности, чтобы ограничить соблюдение исследования.
15. Желание и возможность подписать письменное информированное согласие и быть в состоянии соблюдать протокол исследования на протяжении всего исследования.
16. Женщины детородного возраста (т.е. женщины в период менструации) должны иметь отрицательный результат анализа мочи на беременность (положительный результат анализа мочи должен быть подтвержден анализом сыворотки). Сексуально активные женщины детородного возраста, включенные в исследование, должны дать согласие на использование 2 форм общепринятых методов контрацепции в ходе исследования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Эффективный контроль над рождаемостью включает: (а) внутриматочную спираль (ВМС) плюс 1 барьерный метод; (б) на стабильных дозах гормональной контрацепции в течение не менее 3 месяцев (например, пероральные, инъекционные, имплантатные, трансдермальные) плюс 1 барьерный метод; (c) 2 барьерных метода, где эффективными барьерными методами являются мужские или женские презервативы, диафрагмы и спермициды (кремы или гели, содержащие химические вещества для уничтожения сперматозоидов); или (d) партнер, подвергшийся вазэктомии.

Критерий исключения

Субъект, отвечающий любому из следующих критериев, не может быть допущен к участию в исследовании:

1. Любая сопутствующая терапия рака молочной железы, отличная от указанной в этом исследовании. Допускается одновременное лечение бисфосфонатами или деносумабом, если оно начато до начала введения тесеватиниба.
2. Цереброспинальная жидкость (ЦСЖ) положительна на злокачественные клетки или симптоматический лептоменингеальный карциноматоз в части фазы 1b исследования. Примечание. В группе 3 фазы 2a исследования субъекты должны иметь положительную цитологию спинномозговой жидкости на наличие злокачественных клеток.
3. Прием любых лекарств, ингибирующих изофермент CYP3A4, или любых лекарств, которые являются индукторами CYP3A4 (включая фенитоин), или любых лекарств, вызывающих пируэтную желудочковую тахикардию или удлиняющих интервал QTc(f), включая антиаритмические препараты, в течение 2 недель до 1-й день лечения в исследовании. Допускается стабильный режим (≥ 4 недель) антидепрессантов класса СИОЗС (селективный ингибитор обратного захвата серотонина) (распространенные СИОЗС включают оксалат эсциталопрама, циталопрам, флувоксамин, пароксетин, сертралин и флуоксетин).
4. Имеет признаки активного сердечного заболевания, такого как инфаркт миокарда, в течение 3 месяцев до включения в исследование; симптоматическая коронарная недостаточность или блокада сердца; хроническая сердечная недостаточность; умеренная или тяжелая легочная дисфункция.
5. История torsades de pointes, желудочковой тахикардии или фибрилляции, патологической синусовой брадикардии (< 50 ударов в минуту), блокады сердца (исключая блокаду первой степени, только интервал PR (частичный ответ)) или врожденный синдром удлиненного интервала QT. Субъекты с предсердными аритмиями в анамнезе должны быть обсуждены с медицинским монитором.
6. Имеет активный инфекционный процесс.
7. Субъект женского пола, который беременен или кормит грудью.
8. Известные противопоказания к МРТ, такие как кардиостимулятор, шрапнель или инородное тело в глазу.
9. Перенес серьезную операцию без полного выздоровления.
10. Имеет заметное удлинение интервала QTc при скрининге или исходном уровне (интервал QTc > 470 мс) с использованием метода коррекции частоты сердечных сокращений Фридериции.
11. Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые могут препятствовать всасыванию лекарств в анамнезе.