Studie kombinace KD019 a trastuzumabu u pacientů s HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení

Předměty budou zařazeny, pokud splňují následující kritéria:

1. Žena ≥ 18 let.
2. Ženy s histologicky nebo cytologicky potvrzeným HER2-pozitivním karcinomem prsu. HER2 pozitivní je definován jako 3+ barvení pomocí imunohistochemie nebo amplifikace HER2 genu fluorescenční in situ hybridizací (FISH) nebo stříbrnou in situ hybridizací (SISH) s poměrem HER2/CEP17 ≥ 2,0.
3. Metastatické onemocnění, které progredovalo při předchozí léčbě nebo předchozí léčbě, nebylo tolerováno.

4. Subjekty v části fáze 1b studie a ve skupině 1 a skupině 3 části fáze 2a studie mohly podstoupit jakýkoli počet předchozích terapií rakoviny prsu. Subjekty ve skupině 2 části fáze 2a studie mohly dostat až 3 linie terapie v metastatickém nastavení (bez adjuvantní nebo neoadjuvantní terapie).

   1. Předchozí terapie musely zahrnovat trastuzumab, pertuzumab a trastuzumab emtansin. Subjekty, které zahájily úvodní systémovou léčbu HER2-pozitivního karcinomu prsu před červnem 2012, kdy byl pertuzumab schválen pro počáteční léčbu pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu, však nemusí mít pertuzumab.
   2. Pokud má subjekt rakovinu prsu ER+, předchozí terapie musí zahrnovat alespoň 1 hormonální terapii.
   3. Subjekty s asymptomatickými mozkovými metastázami nalezenými při screeningu MRI mohou být zařazeny do fáze 1b nebo do skupiny 2 fáze 2a bez předchozí radiační terapie mozku. Subjekty s minimálně symptomatickými mozkovými metastázami zjištěnými při screeningu MRI mohou být zařazeny do fáze 1b nebo do skupiny 2 fáze 2a bez předchozí radiační terapie mozku, pokud nepotřebují okamžitou chirurgickou nebo radiační terapii podle názoru ošetřujícího zkoušejícího a v stanovisko radiačního nebo neurochirurgického konzultanta.
   4. Subjekty s mozkovými metastázami, které progredují v mozku po radiační terapii, jsou způsobilé pro zařazení do fáze 1b i skupiny 1 fáze 2a, za předpokladu, že neproběhla žádná další lokální terapie progresivních mozkových metastáz. Tyto subjekty musely již dříve dostávat trastuzumab, pertuzumab (pokud dostávaly počáteční systémovou léčbu HER2-pozitivního karcinomu prsu před červnem 2012, kdy byl pertuzumab schválen pro počáteční systémovou léčbu HER2-pozitivního, metastazujícího karcinomu prsu) a trastuzumab emtansin.
   5. Subjekty s leptomeningeálními metastázami mohou nebo nemusí mít metastázy v mozku. Pokud jsou přítomny mozkové metastázy, nemusí po radiační terapii progredovat.
5. Subjekty s progresí onemocnění v mozku po předchozí radiační terapii mozku mohou mít extra-CNS metastázy v jakékoli lokalizaci nebo nemusí mít žádné extra-CNS metastázy.

6. Alespoň 1 měřitelná léze karcinomu prsu, která je ≥ 10 mm v jednom rozměru (nebo

   ≥ 15 mm v nejkratší ose pro lymfatické uzliny) pomocí spirálního CT skenu nebo MRI mozku. Všechny mozkové metastázy by měly být vyhodnoceny pomocí T1 vážené magnetické rezonance (MRI) zvýrazněné gadolinium. Subjekty s leptomeningeálními metastázami (skupina 3) nemusí mít měřitelné onemocnění, ale musí mít cytologické potvrzení leptomeningeálního onemocnění.

7. V léčbě trastuzumabem a hormonální léčbě rakoviny prsu zahájené před vstupem do studie lze pokračovat. Předchozí chemoterapie (včetně protilátek jiných než trastuzumab) pro léčbu rakoviny prsu však musí být přerušena alespoň 14 dní před zahájením studijní léčby. Chirurgické postupy jiné než umístění portu musí být provedeny alespoň 14 dní před zahájením studijní léčby. Subjekty se musí zotavit z reverzibilních účinků předchozí léčby rakoviny prsu, včetně chirurgického zákroku a radiační terapie (s výjimkou alopecie).
8. Žádné zvýšení dávky kortikosteroidů během týdne před screeningem mozku MRI.
9. Bez anamnézy jiné malignity v posledních 5 letech, s výjimkou léčeného nemelanomového kožního karcinomu nebo povrchového karcinomu močového měchýře nebo karcinomu in situ děložního čípku.
10. Stav ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 1 (viz Příloha C). Avšak subjekty ve skupině 3 (leptomeningeální metastázy) vyžadují stav ECOG ≤ 2.
11. Adekvátní funkce orgánů a kostní dřeně: (a) Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl; b) celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN); (c) alaninaminotransferáza a aspartátaminotransferáza ≤ 3× ULN; (d) počet bílých krvinek > 3000/mm^3; (e) absolutní počet neutrofilů ≥ 1500/mm^3; (f) počet krevních destiček > 100 000/mm^3; a (g) hemoglobin > 8 g/dl
12. Hladiny draslíku a hořčíku v séru v normálních mezích (WNL).
13. Srdeční ejekční frakce WNL měřená echokardiogramem, pokud je dolní hranice normálu (LLN) v instituci ≥ 50 %.
14. Žádné souběžné zdravotní problémy dostatečně závažné k omezení souladu se studií.
15. Ochota a schopnost podepsat písemný informovaný souhlas a být schopna dodržovat protokol studie po dobu trvání studie.
16. Ženy ve fertilním věku (tj. menstruující ženy) musí mít negativní těhotenský test z moči (pozitivní testy moči musí být potvrzeny sérovým testem). Sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku zařazené do studie musí souhlasit s používáním 2 forem akceptovaných metod antikoncepce v průběhu studie a po dobu 3 měsíců po jejich poslední dávce studovaného léku. Účinná antikoncepce zahrnuje: (a) nitroděložní tělísko (IUD) plus 1 bariérovou metodu; (b) na stabilních dávkách hormonální antikoncepce po dobu alespoň 3 měsíců (např. perorální, injekční, implantátová, transdermální) plus 1 bariérová metoda; c) 2 bariérové ​​metody, kde účinnými bariérovými metodami jsou mužské nebo ženské kondomy, diafragmy a spermicidy (krémy nebo gely, které obsahují chemickou látku zabíjející spermie); nebo (d) partner po vasektomii.

Kritéria vyloučení

Subjekt, který splňuje kterékoli z následujících kritérií, není způsobilý pro vstup do studie:

1. Jakákoli souběžná léčba rakoviny prsu jiná než léčba specifikovaná v této studii. Současná léčba bisfosfonáty nebo denosumabem je povolena, pokud je zahájena před zahájením podávání tesevatinibu.
2. Cytologie mozkomíšního moku (CSF) pozitivní na maligní buňky nebo symptomatickou leptomeningeální karcinomatózu v části fáze 1b studie. Poznámka: Ve skupině 3 části studie fáze 2a musí mít subjekty pozitivní cytologii CSF na maligní buňky.
3. Užívání jakýchkoli léků, o kterých je známo, že inhibují izoenzym CYP3A4, nebo jakýchkoli léků, které jsou induktory CYP3A4 (včetně fenytoinu), nebo jakýchkoli léků souvisejících s torsades de pointes nebo o kterých je známo, že prodlužují interval QTc(f), včetně antiarytmických léků během 2 týdnů před 1. den léčby ve studii. Je povolen stabilní režim (≥ 4 týdny) antidepresiv třídy SSRI (selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu) (běžná SSRI zahrnují escitalopram oxalát, citalopram, fluvoxamin, paroxetin, sertralin a fluoxetin).
4. má známky aktivního srdečního onemocnění, jako je infarkt myokardu během 3 měsíců před vstupem do studie; symptomatická koronární insuficience nebo srdeční blok; městnavé srdeční selhání; středně těžká nebo těžká plicní dysfunkce.
5. Anamnéza torsades de pointes, ventrikulární tachykardie nebo fibrilace, patologická sinusová bradykardie (< 50 tepů/min), srdeční blok (kromě bloku prvního stupně, což je pouze interval PR (částečná odpověď)) nebo vrozený syndrom dlouhého QT intervalu. Pacienti s anamnézou síňových arytmií by měli být prodiskutováni s lékařským monitorem.
6. Má aktivní infekční proces.
7. Žena, která je těhotná nebo kojící.
8. Známá kontraindikace k MRI, jako je kardiostimulátor, šrapnel nebo cizí těleso v oku.
9. Prodělal velkou operaci bez úplného uzdravení.
10. Má výrazné prodloužení QTc intervalu při screeningu nebo výchozí hodnotě (QTc interval > 470 ms) pomocí Fridericia metody korekce srdeční frekvence.
11. Gastrointestinální (GI) stav v anamnéze, který může interferovat s absorpcí léku