Studie av kombinasjonen av KD019 og Trastuzumab hos personer med HER2-positiv metastatisk brystkreft

Inklusjonskriterier

Emner vil bli inkludert hvis de oppfyller følgende kriterier:

1. Kvinne ≥ 18 år.
2. Kvinner med histologisk eller cytologisk bekreftet HER2-positiv brystkreft. HER2-positiv er definert som 3+-farging ved immunhistokjemi, eller HER2-genamplifisering ved fluorescerende in situ-hybridisering (FISH) eller sølv in situ-hybridisering (SISH) med HER2/CEP17-forhold ≥ 2,0.
3. Metastatisk sykdom som har utviklet seg ved tidligere behandling eller tidligere behandling ble ikke tolerert.

4. Forsøkspersoner i fase 1b-delen av studien og i gruppe 1 og gruppe 3 i fase 2a-delen av studien kan ha mottatt et hvilket som helst antall tidligere terapier for brystkreft. Forsøkspersoner i gruppe 2 i fase 2a-delen av studien kan ha mottatt opptil 3 behandlingslinjer i metastatisk setting (ikke inkludert adjuvant eller neoadjuvant terapi).

   1. Tidligere behandlinger må ha inkludert trastuzumab, pertuzumab og trastuzumab emtansin. Det kreves imidlertid ikke at personer som starter innledende systemisk behandling for HER2-positiv brystkreft før juni 2012, da pertuzumab ble godkjent for initial behandling av pasienter med HER2-positiv brystkreft, har hatt pertuzumab.
   2. Hvis forsøkspersonen har ER+ brystkreft, må tidligere behandling ha inkludert minst 1 hormonbehandling.
   3. Personer med asymptomatiske hjernemetastaser funnet ved screening MR kan legges inn i fase 1b eller gruppe 2 i fase 2a uten forutgående strålebehandling til hjernen. Personer med minimalt symptomatiske hjernemetastaser funnet ved screening MR kan legges inn i fase 1b eller gruppe 2 av fase 2a uten forutgående strålebehandling til hjernen hvis de ikke trenger umiddelbar kirurgisk eller strålebehandling etter den behandlende utrederens vurdering og i vurdering fra en stråleterapi- eller nevrokirurgisk konsulent.
   4. Personer med hjernemetastaser som progredierer i hjernen etter strålebehandling er kvalifisert for registrering i både fase 1b og gruppe 1 av fase 2a, forutsatt at det ikke har vært ytterligere lokal terapi for progredierende hjernemetastaser. Disse forsøkspersonene må tidligere ha mottatt trastuzumab, pertuzumab (hvis de mottok initial systemisk behandling for HER2-positiv brystkreft før juni 2012 da pertuzumab ble godkjent for initial systemisk behandling av HER2-positiv, metastatisk brystkreft), og trastuzumab emtansin.
   5. Personer med leptomeningeale metastaser kan ha hjernemetastaser eller ikke. Når hjernemetastaser er tilstede, trenger de ikke å ha utviklet seg etter strålebehandling.
5. Personer med sykdomsprogresjon i hjernen etter tidligere hjernestrålebehandling kan ha ekstra-CNS-metastaser hvor som helst eller kan ikke ha ekstra-CNS-metastaser.

6. Minst 1 målbar brystkreftlesjon som er ≥ 10 mm i én dimensjon (eller

   ≥ 15 mm i korteste akse for lymfeknuter) ved spiral CT-skanning eller ved hjerne-MR. Alle hjernemetastaser bør evalueres ved T1-vektet, gadoliniumforsterket magnetisk resonanstomografi (MRI). Pasienter med leptomeningeal metastaser (gruppe 3) er ikke pålagt å ha målbar sykdom, men må ha cytologisk bekreftelse på leptomeningeal sykdom.

7. Trastuzumabbehandling og hormonbehandling for brystkreftbehandling startet før studiestart kan fortsettes. Tidligere kjemoterapi (inkludert andre antistoffer enn trastuzumab) for brystkreftbehandling må imidlertid ha vært seponert minst 14 dager før studiebehandlingen starter. Andre kirurgiske inngrep enn portplassering må være utført minst 14 dager før studiebehandlingen starter. Pasienter må ha kommet seg etter de reversible effektene av tidligere brystkreftbehandlinger, inkludert kirurgi og strålebehandling (unntatt alopecia).
8. Ingen økning i kortikosteroiddose i løpet av uken før screening av hjerne-MR.
9. Ingen historie med annen malignitet de siste 5 årene, bortsett fra behandlet ikke-melanom hudkreft eller overfladisk blærekreft eller karsinom-in-situ i livmorhalsen.
10. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) status på ≤ 1 (se vedlegg C). Imidlertid krever forsøkspersoner i gruppe 3 (leptomeningeale metastaser) ECOG-status på ≤ 2.
11. Tilstrekkelig organ- og benmargfunksjoner som følger: (a) Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL; (b) total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN); (c) alaninaminotransferase og aspartataminotransferase ≤ 3× ULN; (d) antall hvite blodlegemer > 3000/mm^3; (e) absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mm^3; (f) antall blodplater > 100 000/mm^3; og (g) hemoglobin > 8 g/dL
12. Serumkalium- og magnesiumnivåer innenfor normale grenser (WNL).
13. Kardial ejeksjonsfraksjon WNL målt ved ekkokardiogram, så lenge nedre normalgrense (LLN) ved institusjonen er ≥ 50 %.
14. Ingen sameksisterende medisinske problemer av tilstrekkelig alvorlighetsgrad til å begrense etterlevelsen av studien.
15. Villig og i stand til å signere skriftlig informert samtykke og være i stand til å overholde studieprotokollen så lenge studien varer.
16. Kvinner i fertil alder (dvs. kvinner med menstruasjon) må ha en negativ uringraviditetstest (positive urinprøver skal bekreftes med serumtest). Seksuelt aktive kvinner i fertil alder som er registrert i studien, må godta å bruke 2 former for aksepterte prevensjonsmetoder i løpet av studien og i 3 måneder etter deres siste dose med studiemedisin. Effektiv prevensjon inkluderer: (a) Intrauterin Device (IUD) pluss 1 barrieremetode; (b) på stabile doser av hormonell prevensjon i minst 3 måneder (f.eks. oral, injiserbar, implantert, transdermal) pluss 1 barrieremetode; (c) 2 barrieremetoder der effektive barrieremetoder er mannlige eller kvinnelige kondomer, membraner og spermicider (kremer eller geler som inneholder et kjemikalie som dreper sædceller); eller (d) en vasektomisert partner.

Eksklusjonskriterier

Et emne som oppfyller noen av følgende kriterier er ikke kvalifisert for å delta i studiet:

1. Enhver samtidig behandling for brystkreft annet enn den spesifiserte behandlingen i denne studien. Samtidig behandling med bisfosfonater eller denosumab er tillatt hvis den ble startet før oppstart av administrering av tesevatinib.
2. Cerebrospinalvæske (CSF) cytologi positiv for maligne celler eller symptomatisk leptomeningeal karsinomatose i fase 1b-delen av studien. Merk: I gruppe 3 i fase 2a-delen av studien, må forsøkspersonene ha CSF-cytologi som er positiv for ondartede celler.
3. Inntak av medisiner som er kjent for å hemme CYP3A4-isozymet eller medisiner som er CYP3A4-induktorer (inkludert fenytoin), eller medisiner assosiert med torsades de pointes eller kjent for å forlenge QTc(f)-intervallet, inkludert antiarytmiske medisiner innen 2 uker før Dag 1 av behandling i studien. Et stabilt regime (≥ 4 uker) med antidepressiva i klassen SSRI (selektiv serotoninreopptakshemmer) er tillatt (vanlige SSRI-er inkluderer escitalopramoksalat, citalopram, fluvoksamin, paroksetin, sertralin og fluoksetin).
4. Har tegn på aktiv hjertesykdom som hjerteinfarkt innen 3 måneder før studiestart; symptomatisk koronar insuffisiens eller hjerteblokk; kongestiv hjertesvikt; moderat eller alvorlig lungedysfunksjon.
5. Anamnese med torsades de pointes, ventrikkeltakykardi eller fibrillering, patologisk sinusbradykardi (< 50 bpm), hjerteblokk (unntatt førstegradsblokkering, som kun er PR(partiell respons)-intervall), eller medfødt lang QT-syndrom. Personer med tidligere atriearytmier bør diskuteres med den medisinske monitoren.
6. Har en aktiv infeksjonsprosess.
7. Kvinne som er gravid eller ammer.
8. Kjent kontraindikasjon for MR, slik som pacemaker, splitter eller okulært fremmedlegeme.
9. Har hatt en større operasjon uten full bedring.
10. Har markert forlengelse av QTc-intervallet ved screening eller baseline (QTc-intervall > 470 msek) ved bruk av Fridericia-metoden for korreksjon for hjertefrekvens.
11. Anamnese med gastrointestinal (GI) tilstand som kan forstyrre legemiddelabsorpsjonen