Studie zur Kombination von KD019 und Trastuzumab bei Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs

Einschlusskriterien

Probanden werden aufgenommen, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen:

1. Weiblich ≥ 18 Jahre alt.
2. Frauen mit histologisch oder zytologisch bestätigtem HER2-positivem Brustkrebs. HER2-positiv ist definiert als 3+-Färbung durch Immunhistochemie oder HER2-Genamplifikation durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Silber-in-situ-Hybridisierung (SISH) mit einem HER2/CEP17-Verhältnis ≥ 2,0.
3. Eine metastatische Erkrankung, die unter vorheriger Therapie fortgeschritten war oder unter vorheriger Therapie fortgeschritten war, wurde nicht toleriert.

4. Probanden im Phase-1b-Teil der Studie sowie in Gruppe 1 und Gruppe 3 des Phase-2a-Teils der Studie haben möglicherweise eine beliebige Anzahl früherer Brustkrebstherapien erhalten. Probanden in Gruppe 2 des Phase-2a-Teils der Studie haben möglicherweise bis zu drei Therapielinien im metastasierten Umfeld erhalten (ohne adjuvante oder neoadjuvante Therapie).

   1. Vorherige Therapien müssen Trastuzumab, Pertuzumab und Trastuzumab-Emtansin umfasst haben. Allerdings müssen Probanden, die vor Juni 2012, als Pertuzumab für die Erstbehandlung von Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs zugelassen wurde, mit der ersten systemischen Therapie für HER2-positiven Brustkrebs begonnen haben, nicht unbedingt Pertuzumab erhalten haben.
   2. Wenn die Person ER+-Brustkrebs hat, muss die vorherige Therapie mindestens eine Hormontherapie umfasst haben.
   3. Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen, die im MRT-Screening festgestellt wurden, können ohne vorherige Strahlentherapie des Gehirns in Phase 1b oder in Gruppe 2 der Phase 2a aufgenommen werden. Patienten mit minimal symptomatischen Hirnmetastasen, die im MRT-Screening festgestellt wurden, können ohne vorherige Strahlentherapie des Gehirns in Phase 1b oder in Gruppe 2 der Phase 2a aufgenommen werden, wenn sie nach Meinung des behandelnden Prüfarztes keine sofortige Operation oder Strahlentherapie benötigen die Meinung eines Strahlentherapeuten oder neurochirurgischen Beraters.
   4. Patienten mit Hirnmetastasen, die nach einer Strahlentherapie im Gehirn fortschreiten, können sowohl in Phase 1b als auch in Gruppe 1 der Phase 2a aufgenommen werden, sofern keine weitere lokale Therapie für die fortschreitenden Hirnmetastasen durchgeführt wurde. Diese Probanden müssen zuvor Trastuzumab, Pertuzumab (sofern sie vor Juni 2012, als Pertuzumab für die erste systemische Therapie von HER2-positivem, metastasiertem Brustkrebs zugelassen wurde, eine erste systemische Therapie für HER2-positiven Brustkrebs erhalten haben) und Trastuzumab-Emtansin erhalten haben.
   5. Patienten mit leptomeningealen Metastasen können Hirnmetastasen haben oder auch nicht. Wenn Hirnmetastasen vorliegen, müssen diese nach einer Strahlentherapie nicht fortgeschritten sein.
5. Bei Patienten mit Krankheitsprogression im Gehirn nach vorheriger Strahlentherapie des Gehirns können Metastasen außerhalb des ZNS an jeder Stelle oder gar keine Metastasen außerhalb des ZNS vorliegen.

6. Mindestens 1 messbare Brustkrebsläsion, die in einer Dimension ≥ 10 mm ist (oder

   ≥ 15 mm in der kürzesten Achse der Lymphknoten) mittels Spiral-CT-Scan oder Gehirn-MRT. Alle Hirnmetastasen sollten mittels T1-gewichteter, Gadolinium-verstärkter Magnetresonanztomographie (MRT) beurteilt werden. Bei Personen mit leptomeningealen Metastasen (Gruppe 3) ist keine messbare Erkrankung erforderlich, es muss jedoch eine zytologische Bestätigung der leptomeningealen Erkrankung vorliegen.

7. Die vor Studienbeginn begonnene Trastuzumab-Therapie und Hormontherapie zur Brustkrebsbehandlung kann fortgesetzt werden. Eine vorangegangene Chemotherapie (einschließlich anderer Antikörper als Trastuzumab) zur Brustkrebsbehandlung muss jedoch mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgebrochen worden sein. Andere chirurgische Eingriffe als die Portplatzierung müssen mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt worden sein. Die Probanden müssen sich von den reversiblen Auswirkungen früherer Brustkrebsbehandlungen, einschließlich Operation und Strahlentherapie (ausgenommen Alopezie), erholt haben.
8. Keine Erhöhung der Kortikosteroiddosis in der Woche vor der Untersuchung mittels MRT des Gehirns.
9. Keine Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung in den letzten 5 Jahren, außer behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder oberflächlichem Blasenkrebs oder Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses.
10. ECOG-Status (Eastern Cooperative Oncology Group) von ≤ 1 (siehe Anhang C). Allerdings benötigen Probanden der Gruppe 3 (leptomeningeale Metastasen) einen ECOG-Status von ≤ 2.
11. Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktionen wie folgt: (a) Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl; (b) Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); (c) Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase ≤ 3× ULN; (d) Anzahl weißer Blutkörperchen > 3000/mm^3; (e) absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/mm^3; (f) Thrombozytenzahl > 100.000/mm^3; und (g) Hämoglobin > 8 g/dl
12. Kalium- und Magnesiumspiegel im Serum innerhalb normaler Grenzen (WNL).
13. Herzauswurffraktion WNL, gemessen durch Echokardiogramm, solange die untere Normgrenze (LLN) in der Einrichtung ≥ 50 % beträgt.
14. Keine gleichzeitig bestehenden medizinischen Probleme von ausreichender Schwere, die die Einhaltung der Studie einschränken würden.
15. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen und das Studienprotokoll für die Dauer der Studie einzuhalten.
16. Frauen im gebärfähigen Alter (d. h. Frauen in der Menstruation) müssen einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben (positive Urintests müssen durch einen Serumtest bestätigt werden). Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter, die an der Studie teilnehmen, müssen zustimmen, im Verlauf der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zwei Formen anerkannter Verhütungsmethoden anzuwenden. Eine wirksame Empfängnisverhütung umfasst: (a) Intrauterinpessar (IUP) plus 1 Barrieremethode; (b) mindestens 3 Monate lang stabile Dosen einer hormonellen Empfängnisverhütung (z. B. oral, injizierbar, implantiert, transdermal) plus 1 Barrieremethode; (c) 2 Barrieremethoden, wobei wirksame Barrieremethoden Kondome für Männer oder Frauen, Diaphragmen und Spermizide (Cremes oder Gele, die eine Chemikalie zur Abtötung von Spermien enthalten) sind; oder (d) ein vasektomierter Partner.

Ausschlusskriterien

Ein Proband, der eines der folgenden Kriterien erfüllt, ist von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen:

1. Jede gleichzeitige Therapie gegen Brustkrebs, die nicht die in dieser Studie angegebene Behandlung ist. Eine gleichzeitige Behandlung mit Bisphosphonaten oder Denosumab ist zulässig, wenn sie vor Beginn der Tesevatinib-Gabe begonnen wird.
2. Cerebrospinalflüssigkeit (CSF)-Zytologie positiv für bösartige Zellen oder symptomatische leptomeningeale Karzinomatose im Phase-1b-Teil der Studie. Hinweis: In Gruppe 3 des Phase-2a-Teils der Studie müssen die Probanden eine CSF-Zytologie aufweisen, die positiv auf bösartige Zellen ist.
3. Einnahme von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das CYP3A4-Isozym hemmen, oder von Medikamenten, die CYP3A4-Induktoren sind (einschließlich Phenytoin), oder von Medikamenten, die mit Torsades de Pointes assoziiert sind oder bekanntermaßen das QTc(f)-Intervall verlängern, einschließlich Antiarrhythmika innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 der Behandlung in der Studie. Eine stabile Therapie (≥ 4 Wochen) mit Antidepressiva der Klasse SSRI (selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer) ist zulässig (gängige SSRIs umfassen Escitalopramoxalat, Citalopram, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin und Fluoxetin).
4. innerhalb der letzten 3 Monate vor Studienbeginn Hinweise auf eine aktive Herzerkrankung wie einen Myokardinfarkt haben; symptomatische Koronarinsuffizienz oder Herzblock; Herzinsuffizienz; mittelschwere oder schwere Lungenfunktionsstörung.
5. Vorgeschichte von Torsades de pointes, ventrikulärer Tachykardie oder Kammerflimmern, pathologischer Sinusbradykardie (< 50 Schläge pro Minute), Herzblock (ausgenommen Block ersten Grades, da es sich nur um PR-Intervall (Partial Response) handelt) oder angeborenes langes QT-Syndrom. Personen mit Vorhofarrhythmien in der Vorgeschichte sollten mit dem medizinischen Betreuer besprochen werden.
6. Hat einen aktiven Infektionsprozess.
7. Weibliches Subjekt, das schwanger ist oder stillt.
8. Bekannte Kontraindikationen für die MRT, wie z. B. Herzschrittmacher, Granatsplitter oder Augenfremdkörper.
9. Hatte eine größere Operation ohne vollständige Genesung.
10. Hat beim Screening oder zu Studienbeginn eine deutliche Verlängerung des QTc-Intervalls (QTc-Intervall > 470 ms) unter Verwendung der Fridericia-Methode zur Korrektur der Herzfrequenz festgestellt.
11. Vorgeschichte einer Magen-Darm-Erkrankung, die die Arzneimittelaufnahme beeinträchtigen könnte