Estudio de la combinación de KD019 y trastuzumab en sujetos con cáncer de mama metastásico positivo para HER2

Criterios de inclusión

Los sujetos serán incluidos si cumplen con los siguientes criterios:

1. Mujer ≥ 18 años.
2. Mujeres con cáncer de mama HER2 positivo confirmado histológica o citológicamente. HER2 positivo se define como tinción 3+ por inmunohistoquímica, o amplificación del gen HER2 por hibridación in situ fluorescente (FISH) o hibridación in situ con plata (SISH) con una relación HER2/CEP17 ≥ 2.0.
3. No se toleró la enfermedad metastásica que ha progresado con la terapia anterior o la terapia anterior.

4. Los sujetos en la parte de la Fase 1b del estudio y en el Grupo 1 y el Grupo 3 de la parte de la Fase 2a del estudio pueden haber recibido cualquier cantidad de terapias previas para el cáncer de mama. Los sujetos del Grupo 2 de la parte de la Fase 2a del estudio pueden haber recibido hasta 3 líneas de terapia en el entorno metastásico (sin incluir la terapia adyuvante o neoadyuvante).

   1. Las terapias previas deben haber incluido trastuzumab, pertuzumab y trastuzumab emtansine. Sin embargo, los sujetos que comenzaron la terapia sistémica inicial para el cáncer de mama positivo para HER2 antes de junio de 2012, cuando se aprobó el pertuzumab para el tratamiento inicial de pacientes con cáncer de mama positivo para HER2, no necesitan haber recibido pertuzumab.
   2. Si el sujeto tiene cáncer de mama ER+, la terapia previa debe haber incluido al menos 1 terapia hormonal.
   3. Los sujetos con metástasis cerebrales asintomáticas encontradas en la resonancia magnética de detección pueden ingresar en la Fase 1b o en el Grupo 2 de la Fase 2a sin radioterapia previa al cerebro. Los sujetos con metástasis cerebrales mínimamente sintomáticas encontradas en la resonancia magnética de detección pueden ingresar en la Fase 1b o en el Grupo 2 de la Fase 2a sin radioterapia previa al cerebro si no requieren cirugía o radioterapia inmediata en opinión del investigador tratante y en la opinión de un especialista en radioterapia o neurocirugía.
   4. Los sujetos con metástasis cerebrales que progresan en el cerebro después de la radioterapia son elegibles para la inscripción tanto en la Fase 1b como en el Grupo 1 de la Fase 2a, siempre que no haya habido más terapia local para las metástasis cerebrales progresivas. Estos sujetos deben haber recibido previamente trastuzumab, pertuzumab (si recibieron tratamiento sistémico inicial para el cáncer de mama HER2 positivo antes de junio de 2012, cuando se aprobó pertuzumab para el tratamiento sistémico inicial del cáncer de mama metastásico HER2 positivo) y trastuzumab emtansina.
   5. Los sujetos con metástasis leptomeníngeas pueden o no tener metástasis cerebrales. Cuando hay metástasis cerebrales, no es necesario que hayan progresado después de la radioterapia.
5. Los sujetos con progresión de la enfermedad en el cerebro después de una radioterapia cerebral previa pueden tener metástasis fuera del SNC en cualquier ubicación o pueden no tener metástasis fuera del SNC.

6. Al menos 1 lesión medible de cáncer de mama que sea ≥ 10 mm en una dimensión (o

   ≥ 15 mm en el eje más corto para los ganglios linfáticos) por tomografía computarizada helicoidal o por resonancia magnética cerebral. Todas las metástasis cerebrales deben evaluarse mediante resonancia magnética nuclear (RMN) potenciada con gadolinio potenciada en T1. No se requiere que los sujetos con metástasis leptomeníngeas (Grupo 3) tengan enfermedad medible, pero deben tener confirmación citológica de enfermedad leptomeníngea.

7. La terapia con trastuzumab y la terapia hormonal para el tratamiento del cáncer de mama iniciadas antes del ingreso al estudio pueden continuar. Sin embargo, la quimioterapia previa (incluidos los anticuerpos distintos del trastuzumab) para el tratamiento del cáncer de mama debe haberse interrumpido al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio. Los procedimientos quirúrgicos que no sean la colocación del puerto deben haberse realizado al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio. Los sujetos deben haberse recuperado de los efectos reversibles de tratamientos previos contra el cáncer de mama, incluida la cirugía y la radioterapia (excluyendo la alopecia).
8. Sin aumento de la dosis de corticoides durante la semana previa a la RM cerebral de cribado.
9. Sin antecedentes de otra neoplasia maligna en los últimos 5 años, excepto cáncer de piel no melanoma tratado o cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ del cuello uterino.
10. Estado ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de ≤ 1 (ver Apéndice C). Sin embargo, los sujetos del Grupo 3 (metástasis leptomeníngeas) requieren un estado ECOG de ≤ 2.
11. Funciones adecuadas de los órganos y la médula ósea de la siguiente manera: (a) creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL; (b) bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal (ULN); (c) alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa ≤ 3x LSN; (d) recuento de glóbulos blancos > 3000/mm^3; (e) recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm^3; (f) recuento de plaquetas > 100 000/mm^3; y (g) hemoglobina > 8 g/dL
12. Niveles séricos de potasio y magnesio dentro de los límites normales (WNL).
13. Fracción de eyección cardíaca WNL medida por ecocardiograma, siempre que el límite inferior normal (LLN) en la institución sea ≥ 50%.
14. Sin problemas médicos coexistentes de suficiente gravedad como para limitar el cumplimiento del estudio.
15. Dispuesto y capaz de firmar un consentimiento informado por escrito y ser capaz de cumplir con el protocolo del estudio durante la duración del estudio.
16. Las mujeres en edad fértil (es decir, las mujeres que menstrúan) deben tener una prueba de embarazo en orina negativa (las pruebas de orina positivas deben confirmarse mediante una prueba de suero). Las mujeres sexualmente activas en edad fértil inscritas en el estudio deben aceptar usar 2 formas de métodos anticonceptivos aceptados durante el curso del estudio y durante 3 meses después de su última dosis del fármaco del estudio. El control de la natalidad eficaz incluye: (a) Dispositivo intrauterino (DIU) más 1 método de barrera; (b) con dosis estables de anticoncepción hormonal durante al menos 3 meses (p. ej., oral, inyectable, implante, transdérmico) más 1 método de barrera; (c) 2 métodos de barrera donde los métodos de barrera efectivos son condones masculinos o femeninos, diafragmas y espermicidas (cremas o geles que contienen un químico para matar el esperma); o (d) una pareja vasectomizada.

Criterio de exclusión

Un sujeto que cumpla cualquiera de los siguientes criterios no es elegible para participar en el estudio:

1. Cualquier terapia concurrente para el cáncer de mama que no sea el tratamiento especificado en este estudio. Se permite el tratamiento concomitante con bisfosfonatos o denosumab, si se inicia antes del inicio de la administración de tesevatinib.
2. Citología del líquido cefalorraquídeo (LCR) positiva para células malignas o carcinomatosis leptomeníngea sintomática en la fase 1b del estudio. Nota: En el Grupo 3 de la parte de la Fase 2a del estudio, los sujetos deben tener una citología del LCR positiva para células malignas.
3. Tomar cualquier medicamento que se sepa que inhibe la isoenzima CYP3A4 o cualquier medicamento que sea inductor de CYP3A4 (incluida la fenitoína), o cualquier medicamento asociado con torsades de pointes o que prolongue el intervalo QTc(f), incluidos los medicamentos antiarrítmicos en las 2 semanas anteriores a la Día 1 de tratamiento en el estudio. Se permite un régimen estable (≥ 4 semanas) de antidepresivos de la clase ISRS (inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina) (los ISRS comunes incluyen oxalato de escitalopram, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina y fluoxetina).
4. Tiene evidencia de enfermedad cardíaca activa, como infarto de miocardio, dentro de los 3 meses anteriores al ingreso al estudio; insuficiencia coronaria sintomática o bloqueo cardíaco; insuficiencia cardíaca congestiva; disfunción pulmonar moderada o grave.
5. Antecedentes de torsades de pointes, taquicardia o fibrilación ventricular, bradicardia sinusal patológica (< 50 lpm), bloqueo cardíaco (excluyendo el bloqueo de primer grado, siendo solo el intervalo PR (respuesta parcial)) o síndrome de QT largo congénito. Los sujetos con antecedentes de arritmias auriculares deben ser discutidos con el monitor médico.
6. Tiene un proceso infeccioso activo.
7. Sujeto femenino que está embarazada o lactando.
8. Contraindicación conocida para la resonancia magnética, como marcapasos cardíaco, metralla o cuerpo extraño ocular.
9. Ha tenido una cirugía mayor sin recuperación completa.
10. Tiene una prolongación marcada del intervalo QTc en la selección o en la línea base (intervalo QTc > 470 mseg) utilizando el método Fridericia de corrección de la frecuencia cardíaca.
11. Antecedentes de afección gastrointestinal (GI) que podría interferir con la absorción del fármaco