Studio della combinazione di KD019 e trastuzumab in soggetti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo

Criterio di inclusione

I soggetti saranno inclusi se soddisfano i seguenti criteri:

1. Femmina ≥ 18 anni.
2. Donne con carcinoma mammario HER2-positivo confermato istologicamente o citologicamente. HER2 positivo è definito come colorazione 3+ mediante immunoistochimica o amplificazione del gene HER2 mediante ibridazione in situ fluorescente (FISH) o ibridazione in situ con argento (SISH) con rapporto HER2/CEP17 ≥ 2,0.
3. La malattia metastatica che è progredita con la terapia precedente o la terapia precedente non è stata tollerata.

4. I soggetti nella parte di Fase 1b dello studio e nel Gruppo 1 e nel Gruppo 3 della parte di Fase 2a dello studio possono aver ricevuto un numero qualsiasi di precedenti terapie per il cancro al seno. I soggetti del Gruppo 2 della fase 2a dello studio possono aver ricevuto fino a 3 linee di terapia nel setting metastatico (esclusa la terapia adiuvante o neoadiuvante).

   1. Le terapie precedenti dovevano includere trastuzumab, pertuzumab e trastuzumab emtansine. Tuttavia, i soggetti che iniziano la terapia sistemica iniziale per carcinoma mammario HER2-positivo prima di giugno 2012, quando pertuzumab è stato approvato per il trattamento iniziale di pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo, non devono aver ricevuto pertuzumab.
   2. Se il soggetto ha un carcinoma mammario ER+, la terapia precedente deve aver incluso almeno 1 terapia ormonale.
   3. I soggetti con metastasi cerebrali asintomatiche riscontrate alla risonanza magnetica di screening possono essere inseriti nella Fase 1b o nel Gruppo 2 della Fase 2a senza precedente radioterapia al cervello. I soggetti con metastasi cerebrali minimamente sintomatiche riscontrate alla risonanza magnetica di screening possono essere inseriti nella Fase 1b o nel Gruppo 2 della Fase 2a senza una precedente radioterapia al cervello se non richiedono un'immediata chirurgia o radioterapia secondo l'opinione dello sperimentatore curante e in il parere di un consulente radioterapico o neurochirurgico.
   4. I soggetti con metastasi cerebrali in progressione nel cervello dopo la radioterapia sono idonei per l'arruolamento sia nella Fase 1b che nel Gruppo 1 della Fase 2a, a condizione che non vi sia stata ulteriore terapia locale per le metastasi cerebrali in progressione. Questi soggetti devono aver ricevuto in precedenza trastuzumab, pertuzumab (se avevano ricevuto la terapia sistemica iniziale per carcinoma mammario HER2-positivo prima di giugno 2012, quando pertuzumab è stato approvato per la terapia sistemica iniziale del carcinoma mammario metastatico HER2-positivo) e trastuzumab emtansine.
   5. I soggetti con metastasi leptomeningee possono avere o meno metastasi cerebrali. Quando sono presenti metastasi cerebrali, non è necessario che siano progredite dopo la radioterapia.
5. I soggetti con progressione della malattia nel cervello dopo una precedente radioterapia cerebrale possono avere metastasi extra-SNC in qualsiasi posizione o possono non avere metastasi extra-SNC.

6. Almeno 1 lesione misurabile del cancro al seno che è ≥ 10 mm in una dimensione (o

   ≥ 15 mm nell'asse più corto per i linfonodi) mediante scansione TC spirale o risonanza magnetica cerebrale. Tutte le metastasi cerebrali devono essere valutate mediante risonanza magnetica (MRI) pesata in T1 e potenziata con gadolinio. I soggetti con metastasi leptomeningee (Gruppo 3) non devono avere una malattia misurabile ma devono avere una conferma citologica della malattia leptomeningea.

7. La terapia con trastuzumab e la terapia ormonale per il trattamento del cancro al seno iniziate prima dell'ingresso nello studio possono essere continuate. Tuttavia, la precedente chemioterapia (inclusi anticorpi diversi dal trastuzumab) per il trattamento del carcinoma mammario deve essere stata interrotta almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Le procedure chirurgiche diverse dal posizionamento del port devono essere state eseguite almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. - I soggetti devono essersi ripresi dagli effetti reversibili dei precedenti trattamenti per il cancro al seno, inclusa la chirurgia e la radioterapia (esclusa l'alopecia).
8. Nessun aumento della dose di corticosteroidi durante la settimana prima dello screening della risonanza magnetica cerebrale.
9. Nessuna storia di un altro tumore maligno negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma trattato o del carcinoma superficiale della vescica o del carcinoma in situ della cervice.
10. Stato ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di ≤ 1 (vedere Appendice C). Tuttavia, i soggetti del gruppo 3 (metastasi leptomeningee) richiedono uno stato ECOG ≤ 2.
11. Adeguate funzioni degli organi e del midollo osseo come segue: (a) creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL; (b) bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN); (c) alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi ≤ 3 × ULN; (d) conta leucocitaria > 3000/mm^3; (e) conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/mm^3; (f) conta piastrinica > 100.000/mm^3; e (g) emoglobina > 8 g/dL
12. Livelli sierici di potassio e magnesio entro limiti normali (WNL).
13. Frazione di eiezione cardiaca WNL misurata mediante ecocardiogramma, purché il limite inferiore della norma (LLN) presso l'istituto sia ≥ 50%.
14. Nessun problema medico coesistente di gravità sufficiente a limitare la compliance allo studio.
15. - Disponibilità e capacità di firmare il consenso informato scritto ed essere in grado di rispettare il protocollo di studio per la durata dello studio.
16. Le donne in età fertile (ovvero le donne con il ciclo mestruale) devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo (i test sulle urine positivi devono essere confermati dal test del siero). Le donne sessualmente attive in età fertile iscritte allo studio devono accettare di utilizzare 2 forme di metodi contraccettivi accettati durante il corso dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Il controllo delle nascite efficace include: (a) Dispositivo intrauterino (IUD) più 1 metodo di barriera; (b) in dosi stabili di contraccezione ormonale per almeno 3 mesi (ad es. orale, iniettabile, implantare, transdermico) più 1 metodo di barriera; (c) 2 metodi di barriera in cui i metodi di barriera efficaci sono preservativi maschili o femminili, diaframmi e spermicidi (creme o gel che contengono una sostanza chimica per uccidere lo sperma); o (d) un partner vasectomizzato.

Criteri di esclusione

Un soggetto che soddisfa uno dei seguenti criteri non è idoneo per l'ingresso nello studio:

1. Qualsiasi terapia concomitante per il cancro al seno diversa dal trattamento specificato in questo studio. È consentito il trattamento concomitante con bifosfonati o denosumab, se iniziato prima dell'inizio della somministrazione di tesevatinib.
2. Citologia del liquido cerebrospinale (CSF) positiva per cellule maligne o carcinomatosi leptomeningea sintomatica nella fase 1b dello studio. Nota: nel Gruppo 3 della parte di Fase 2a dello studio, i soggetti devono avere una citologia CSF positiva per le cellule maligne.
3. Assunzione di qualsiasi farmaco noto per inibire l'isoenzima CYP3A4 o qualsiasi farmaco che sia induttore del CYP3A4 (inclusa la fenitoina), o qualsiasi farmaco associato a torsioni di punta o noto per prolungare l'intervallo QTc(f), inclusi farmaci antiaritmici nelle 2 settimane precedenti Giorno 1 di trattamento nello studio. È consentito un regime stabile (≥ 4 settimane) di antidepressivi della classe SSRI (inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina) (gli SSRI comuni includono escitalopram ossalato, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina e fluoxetina).
4. Ha evidenza di cardiopatia attiva come infarto del miocardio nei 3 mesi precedenti l'ingresso nello studio; insufficienza coronarica sintomatica o blocco cardiaco; insufficienza cardiaca congestizia; disfunzione polmonare moderata o grave.
5. Storia di torsioni di punta, tachicardia ventricolare o fibrillazione, bradicardia sinusale patologica (<50 bpm), blocco cardiaco (escluso blocco di primo grado, essendo solo intervallo PR (risposta parziale)) o sindrome congenita del QT lungo. I soggetti con una storia di aritmie atriali dovrebbero essere discussi con il monitor medico.
6. Ha un processo infettivo attivo.
7. Soggetto di sesso femminile in stato di gravidanza o in allattamento.
8. Controindicazione nota alla risonanza magnetica, come pacemaker cardiaco, schegge o corpo estraneo oculare.
9. Ha subito un intervento chirurgico importante senza recupero completo.
10. Presenta un marcato prolungamento dell'intervallo QTc allo screening o al basale (intervallo QTc > 470 msec) utilizzando il metodo di correzione Fridericia per la frequenza cardiaca.
11. Storia di condizione gastrointestinale (GI) che potrebbe interferire con l'assorbimento del farmaco