VEGF 受体酪氨酸激酶抑制剂阿昔替尼治疗复发性或难治性实体瘤儿童
2018年1月25日 更新者：Children's Oncology Group
VEGF 受体酪氨酸激酶抑制剂 Axitinib（INLYTA，IND# TBD）在患有复发性或难治性实体瘤的儿童中的 1 期研究
该试验将是阿西替尼在儿童和青少年中的首项研究。
该 1 期试验的主要目的是确定 axitinib 在儿童难治性实体瘤患者中的最大耐受剂量 (MTD) 或推荐的 2 期剂量 (RP2D)。
其他目标包括测量药代动力学和药效学参数，描述该药物在儿童和青少年中的毒性特征，以及评估 1 期试验范围内的反应。
标准滚动 6 设计将用于剂量递增。
axitinib 的进一步开发将侧重于开发联合合作组 (COG/ECOG) axitinib 在儿科、青少年和年轻成人易位肾细胞癌中的 2 期研究。
研究概览
研究类型
介入性
注册 (预期的)
51
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Ontario
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Toronto、Ontario、加拿大、M5G 1X8
- Hospital for Sick Children
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Alabama
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Birmingham、Alabama、美国、35233
- Children's Hospital of Alabama
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California
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Orange、California、美国、92868
- Childrens Hospital of Orange County
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San Francisco、California、美国、94143
- UCSF Medical Center-Parnassus
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District of Columbia
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Washington、District of Columbia、美国、20010
- Children's National Medical Center
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Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30322
- Children's Healthcare of Atlanta - Egleston
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60611
- Ann and Robert H Lurie Children's Hospital of Chicago
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Indiana
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Indianapolis、Indiana、美国、46202
- Riley Hospital for Children
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Maryland
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Bethesda、Maryland、美国、20892
- Mark O Hatfield-Warren Grant Magnusun Clinical Center
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、美国、48108
- C S Mott Children's Hospital
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Minnesota
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Minneapolis、Minnesota、美国、55455
- University of Minnesota Cancer Center-Fairview
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、美国、63110
- Washington University School of Medicine
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New York
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New York、New York、美国、10032
- Columbia University Medical Center
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、美国、45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Oregon
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Portland、Oregon、美国、97239
- Oregon Health and Science University
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- Childrens Hospital of Philadelphia
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15224
- Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC
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Tennessee
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Memphis、Tennessee、美国、38105
- St. Jude Children's Research Hospital
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- Baylor College of Medicine
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Washington
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Seattle、Washington、美国、98145
- Seattle Children's Hospital
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Wisconsin
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Milwaukee、Wisconsin、美国、53226
- Midwest Children's Cancer Center
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
1年 至 17年 (孩子)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准
- 年龄：患者在参加研究时必须大于 12 个月且小于 18 岁。
- 体表面积：患者在研究登记时的 BSA 必须≥ 0.53 m2。
- 诊断：患有难治性或复发性实体瘤（不包括 CNS 肿瘤）的患者和患有不可切除的易位阳性肾细胞癌 (tRCC) 的患者符合条件。 患者在最初诊断或复发时必须进行恶性肿瘤的组织学验证。
- 易位形态学或 TFE 肾细胞癌的诊断是通过具有特征性形态学和 a) 免疫组织化学上的强核 TFE3 或 TFEb 染色或 b) 肿瘤的细胞遗传学研究证明 TFE 易位或 c) 荧光原位杂交 (FISH)证明 TFE 易位。
- 疾病状态：患者必须患有可测量或可评估的疾病
- 治疗选择：患者当前的疾病状态必须是一种没有已知的治愈性疗法或疗法被证明可以延长生存期和可接受的生活质量的疾病。
- 性能水平：Karnofsky ≥ 50%（对于 16 岁以上的患者）和 Lansky ≥ 50（对于 ≤ 16 岁的患者）。 因瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可以走动，以评估绩效评分。
- 事先治疗
- 患者可能已接受贝伐珠单抗、VEGF-Trap 或其他 VEGF 阻断酪氨酸激酶抑制剂，但可能未接受阿昔替尼。
- 患者必须已经从任何 VEGF 阻断药物相关的毒性（例如蛋白尿、高血压）中恢复过来。
- 所有患者必须已从所有先前抗癌化疗的急性毒性作用中完全康复。
- 骨髓抑制化疗：最后一次骨髓抑制化疗后至少 21 天（如果之前使用亚硝基脲，则为 42 天）。
- 造血生长因子：在最后一剂长效生长因子（例如 Neulasta）或短效生长因子 7 天。 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后。 必须与学习主席讨论此间隔的持续时间。
- 生物制剂（抗肿瘤药物）：最后一次生物制剂给药后至少 7 天。 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后。 必须与学习主席讨论此间隔的持续时间。
- 免疫疗法：完成任何类型的免疫疗法后至少 42 天，例如 肿瘤疫苗。
- 单克隆抗体：在最后一次单克隆抗体给药后，抗体至少有 3 个半衰期。
- XRT：局部姑息性 XRT（小端口）后至少 14 天；如果之前有 TBI、颅脊髓 XRT 或骨盆辐射 ≥ 50%，则必须至少过去 150 天；如果有其他实质性 BM 辐射，则必须至少经过 42 天。
- 无 TBI 的干细胞输注：没有活动性移植物抗宿主病的证据，并且移植或干细胞输注后必须至少经过 84 天。
- 器官功能要求
足够的骨髓功能定义为：
- 外周血中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1000/mm3
- 血小板计数 ≥ 100,000/mm3（不依赖输血，定义为入组前至少 7 天未接受血小板输注）
足够的肾功能定义为：
• 肌酐清除率或放射性同位素 GFR ≥ 70ml/min/1.73 m2 或
足够的肝功能定义为：
- 胆红素（结合 + 未结合的总和）≤ 1.5 x 年龄正常值上限 (ULN)
- SGPT (ALT) ≤ 110 U/L。 出于本研究的目的，SGPT 的 ULN 为 45 U/L。
- SGOT (AST) ≤ 125 U/L。 出于本研究的目的，SGOT 的 ULN 为 50 U/L。
- 血清白蛋白 ≥ 2 g/dL。
足够的心脏功能定义为：
- 超声心动图显示缩短分数≥ 27%，或门控放射性核素研究显示射血分数≥ 50%。
- 不得有心肌梗塞、严重或不稳定心绞痛或周围血管疾病的病史。
适当的血压控制定义为：
血压 (BP) ≤ 年龄、身高和性别的第 95 个百分位数
充分凝血定义为：
- 没有活动性出血的证据
- PT 和 PTT ≤ 1.2 x 正常上限 (ULN)
- INR≤1.2
足够的胰腺功能定义为：
• 脂肪酶≤ 1.5 x 正常值上限(ULN)。
排除标准
- 怀孕或哺乳
- 皮质类固醇：入组前 7 天内接受长期剂量皮质类固醇的患者不符合本试验的资格。
- 研究药物：目前正在接受另一种研究药物的患者不符合条件。
- 抗癌药：目前正在接受其他抗癌药治疗的患者不符合资格。
- 移植后抗 GVHD 药物：
正在接受环孢菌素、他克莫司或其他药物以预防骨髓移植后移植物抗宿主病的患者不符合本试验的资格。
- CYP3A4/5 抑制剂：
研究入组前 7 天内长期接受已知强效 CYP3A4/5 抑制剂药物治疗的患者，包括但不限于酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑、葡萄柚和葡萄柚汁不符合条件
- CYP3A4/5 诱导剂：
在研究登记前 7 天内长期接受已知强效 CYP3A4/5 诱导剂药物的患者，包括但不限于利福平、地塞米松、苯妥英钠、卡马西平、利福布汀、利福喷丁、苯巴比妥和圣约翰草，不符合条件。
- 抗高血压药：入组时正在接受抗高血压药物控制血压的患者不符合本试验的资格。
- 抗凝：目前正在接受肝素、低分子肝素或香豆素抗凝治疗的患者不符合本试验的资格。
- 抗炎药或抗血小板药：目前正在接受阿司匹林、布洛芬或其他非甾体抗炎药或抗血小板药治疗的患者不符合资格。
- 患者必须能够吞服整个药片。
- 甲状腺替代疗法：需要甲状腺替代疗法的患者如果在研究登记前至少 28 天没有接受稳定的替代剂量，则不符合条件。 进入甲状腺替代研究的患者应调整药物以将 TSH 维持在正常范围内。
出血和血栓形成：
有活动性出血、肿瘤内出血或出血素质证据的患者不符合条件：
- 动脉血栓栓塞事件史（研究入组前 180 天内），包括短暂性脑缺血发作 (TIA) 或脑血管意外 (CVA)。
- 肺栓塞、DVT 或其他静脉血栓栓塞事件的病史（研究入组前 180 天内）。
- 入组前 42 天内有咯血史。
手术：已经或计划进行以下侵入性手术的患者不符合条件：
- 入组前 28 天内进行过重大外科手术、腹腔镜手术、开放式活检或重大外伤。
- 皮下端口放置或中心线放置不被视为大手术，但必须至少在注册外线前 3 天和皮下端口注册前至少 7 天放置。
- 入组前 7 天内进行核心活检。
- 入组前 7 天内进行细针抽吸或中心线放置。
中枢神经系统疾病：
- 在研究登记时患有已知原发性或转移性 CNS 肿瘤的患者不符合条件。 只要在研究登记时没有 CNS 疾病的证据，就允许有转移性 CNS 肿瘤的既往病史。
- 在研究登记时有严重或未愈合伤口、溃疡或骨折的患者不符合资格。
- 在研究登记后 28 天内有腹瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿病史的患者不符合条件。
- 感染：已知 HIV 或感染不受控制的患者不符合条件。
- 先前接受过实体器官移植的患者不符合资格。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：阿昔替尼
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其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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由 (CTCAE) 4.0 版评估的不良事件
大体时间：28天
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28天
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根据 CTCAE 4.0 版的评估，阿西替尼的 MTD 基于剂量限制毒性 (DLT)，只有不到三分之一的患者经历 DLT
大体时间：28天
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28天
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血浆样品中 Axitinib 浓度的药代动力学评估
大体时间：第 1 周期的第 1 天和第 8 天
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将对阿西替尼的药代动力学 (PK) 参数进行描述性分析，以确定全身暴露、药物清除率和其他药代动力学参数。 将在以下时间点收集血样：第 1 天，第 1 周期：给药前，以及第 1 天 AM 给药后 1、2、4、6 和 8 小时。第 8 天，第 1 周期：给药前剂量，以及第 8 天 AM 剂量后的 1、2、4、6 和 8 小时。 |
第 1 周期的第 1 天和第 8 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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疾病反应评价初步确定阿西替尼的抗肿瘤活性
大体时间：长达 2 年
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患者将在第 1、3 和 5 个周期结束时进行肿瘤疾病评估，然后每 3 个周期进行一次。
疾病反应将根据实体瘤患者的 RECIST 标准进行评估，并将进行描述性报告。
分析将是描述性和探索性的，以及自然产生的假设。
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长达 2 年
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阿西替尼治疗期间肾损伤的生物标志物
大体时间：第 1 和第 3 周期
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血液中的蛋白质（胱抑素 C 和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 (NGAL)）和尿液（肾损伤分子 1 (KIM-1)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 (NGAL)、白细胞介素 18 (IL-18)、肌酐和其他肾损伤标志物）将在治疗前测量，然后在阿昔替尼治疗的第 1 周期和第 3 周期结束时每周测量一次
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第 1 和第 3 周期
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：James Geller, MD、Children's Oncology Group
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2014年9月1日
初级完成 (实际的)
2017年10月19日
研究完成 (实际的)
2017年10月19日
研究注册日期
首次提交
2014年6月11日
首先提交符合 QC 标准的
2014年6月13日
首次发布 (估计)
2014年6月17日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2018年1月29日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2018年1月25日
最后验证
2018年1月1日
更多信息
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