Axitinib, inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du VEGF chez les enfants atteints de tumeurs solides récurrentes ou réfractaires

Critère d'intégration

• Âge : les patients doivent être âgés de plus de 12 mois et de moins de 18 ans au moment de l'inscription à l'étude.
• Surface corporelle : les patients doivent avoir une surface corporelle ≥ 0,53 m2 au moment de l'inscription à l'étude.
• Diagnostic : Les patients atteints de tumeurs solides réfractaires ou récurrentes (à l'exclusion des tumeurs du SNC) et les patients atteints d'un carcinome rénal à translocation positive (tRCC) non résécable sont éligibles. Les patients doivent avoir eu une vérification histologique de la malignité lors du diagnostic initial ou de la rechute.
• Le diagnostic de morphologie de translocation ou de carcinome à cellules rénales TFE est établi en ayant une morphologie caractéristique ET soit a) une forte coloration nucléaire TFE3 ou TFEb en immunohistochimie OU b) des études cytogénétiques de la tumeur démontrant une translocation TFE OU c) une hybridation fluorescente in situ (FISH) démontrant une translocation TFE.
• Statut de la maladie : les patients doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable
• Options thérapeutiques : L'état pathologique actuel du patient doit être un état pour lequel il n'existe aucun traitement curatif connu ou un traitement dont il a été prouvé qu'il prolonge la survie avec une qualité de vie acceptable.
• Niveau de performance : Karnofsky ≥ 50 % pour les patients > 16 ans et Lansky ≥ 50 pour les patients ≤ 16 ans . Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.
• Thérapie antérieure
• Les patients peuvent avoir reçu du bevacizumab, du VEGF-Trap ou d'autres inhibiteurs de la tyrosine kinase bloquant le VEGF, mais peuvent ne pas avoir reçu d'axitinib.
• Les patients doivent avoir récupéré de toute toxicité liée aux médicaments bloquant le VEGF (par exemple, protéinurie, hypertension).
• Tous les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toutes les chimiothérapies anticancéreuses antérieures.
• Chimiothérapie myélosuppressive : Au moins 21 jours après la dernière dose de chimiothérapie myélosuppressive (42 jours si antécédent de nitrosourée).
• Facteurs de croissance hématopoïétiques : Au moins 14 jours après la dernière dose d'un facteur de croissance à action prolongée (par ex. Neulasta) ou 7 jours pour le facteur de croissance à courte durée d'action. Pour les agents qui ont des effets indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude.
• Biologique (agent antinéoplasique) : Au moins 7 jours après la dernière dose d'un agent biologique. Pour les agents qui ont des effets indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude.
• Immunothérapie : Au moins 42 jours après la fin de tout type d'immunothérapie, par ex. vaccins contre les tumeurs.
• Anticorps monoclonaux : Au moins 3 demi-vies de l'anticorps après la dernière dose d'un anticorps monoclonal.
• XRT : Au moins 14 jours après XRT palliatif local (petit port) ; Au moins 150 jours doivent s'être écoulés si TCC antérieur, XRT craniospinal ou si ≥ 50 % de rayonnement du bassin ; Au moins 42 jours doivent s'être écoulés si d'autres rayonnements BM substantiels.
• Perfusion de cellules souches sans TBI : Aucune preuve de maladie active du greffon contre l'hôte et au moins 84 jours doivent s'être écoulés après la greffe ou la perfusion de cellules souches.
• Exigences fonctionnelles des organes

• Fonction adéquate de la moelle osseuse définie comme :

  • Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) ≥ 1000/mm3
  • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3 (transfusion indépendante, définie comme ne recevant pas de transfusions de plaquettes pendant au moins 7 jours avant l'inscription)

Fonction rénale adéquate définie comme :

• Clairance de la créatinine ou GFR radio-isotopique ≥ 70 ml/min/1,73 m2 ou

Fonction hépatique adéquate définie comme :

• Bilirubine (somme de conjugué + non conjugué) ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
• SGPT (ALT) ≤ 110 U/L. Aux fins de cette étude, la LSN pour SGPT est de 45 U/L.
• SGOT (AST) ≤ 125 U/L. Aux fins de cette étude, l'ULN pour SGOT est de 50 U/L.
• Albumine sérique ≥ 2 g/dL.

Fonction cardiaque adéquate définie comme :

• Fraction de raccourcissement ≥ 27 % par échocardiogramme, ou Fraction d'éjection ≥ 50 % par étude contrôlée des radionucléides.
• Ne doit pas avoir d'antécédents d'infarctus du myocarde, d'angor sévère ou instable ou de maladie vasculaire périphérique.

Contrôle adéquat de la tension artérielle défini comme :

Une pression artérielle (TA) ≤ le 95e centile pour l'âge, la taille et le sexe

Coagulation adéquate définie comme :

• Aucun signe de saignement actif
• PT et PTT ≤ 1,2 x limite supérieure de la normale (LSN)
• RNI ≤1,2

Fonction pancréatique adéquate définie comme :

• Lipase ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN).

Critère d'exclusion

• Grossesse ou allaitement
• Corticostéroïdes : les patients recevant des corticostéroïdes à dose chronique dans les 7 jours précédant l'inscription ne sont pas éligibles pour cet essai.
• Médicaments expérimentaux : Les patients qui reçoivent actuellement un autre médicament expérimental ne sont pas éligibles.
• Agents anticancéreux : les patients qui reçoivent actuellement d'autres agents anticancéreux ne sont pas éligibles.
• Agents anti-GVHD post-greffe :

Les patients qui reçoivent de la cyclosporine, du tacrolimus ou d'autres agents pour prévenir la réaction du greffon contre l'hôte après une greffe de moelle osseuse ne sont pas éligibles pour cet essai.

• Inhibiteurs du CYP3A4/5 :

Patients recevant de manière chronique des médicaments qui sont connus comme de puissants inhibiteurs du CYP3A4/5 dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, le kétoconazole, l'itraconazole, la clarithromycine, l'atazanavir, l'indinavir, la néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, le voriconazole, le pamplemousse et le jus de pamplemousse n'est pas admissible

• Inducteurs du CYP3A4/5 :

Les patients recevant de manière chronique des médicaments connus pour être de puissants inducteurs du CYP3A4/5 dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, la rifampicine, la dexaméthasone, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifabutine, la rifapentine, le phénobarbital et le millepertuis ne sont pas éligibles.

• Antihypertenseurs : les patients qui reçoivent des médicaments antihypertenseurs pour le contrôle de la pression artérielle au moment de l'inscription ne sont pas éligibles pour cet essai.
• Anticoagulation : les patients qui reçoivent actuellement une anticoagulation thérapeutique avec de l'héparine, de l'héparine de bas poids moléculaire ou de la coumadine ne sont pas éligibles pour cet essai.
• Agents anti-inflammatoires ou antiplaquettaires : les patients qui reçoivent actuellement de l'aspirine, de l'ibuprofène ou d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens ou agents antiplaquettaires ne sont pas éligibles.
• Les patients doivent être capables d'avaler les comprimés entiers.
• Thérapie de remplacement de la thyroïde : les patients qui nécessitent une thérapie de remplacement de la thyroïde ne sont pas éligibles s'ils n'ont pas reçu de dose de remplacement stable pendant au moins 28 jours avant l'inscription à l'étude. Les patients qui entrent dans l'étude sur le remplacement de la thyroïde doivent faire ajuster leur médication pour maintenir la TSH dans la plage normale.

Saignement et thrombose :

Les patients présentant des signes de saignement actif, d'hémorragie intratumorale ou de diathèse hémorragique ne sont pas éligibles :

• Antécédents (dans les 180 jours précédant l'inscription à l'étude) d'événements thromboemboliques artériels, y compris les accidents ischémiques transitoires (AIT) ou les accidents vasculaires cérébraux (AVC).
• Antécédents (dans les 180 jours précédant l'inscription à l'étude) d'embolie pulmonaire, de TVP ou d'un autre événement thromboembolique veineux.
• Antécédents d'hémoptysie dans les 42 jours précédant l'inscription à l'étude.

Chirurgie : les patients qui ont subi ou envisagent de subir les procédures invasives suivantes ne sont pas éligibles :

• Intervention chirurgicale majeure, intervention laparoscopique, biopsie ouverte ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant l'inscription.
• La mise en place d'un port sous-cutané ou d'un cathéter central n'est pas considérée comme une chirurgie majeure mais doit être effectuée au moins 3 jours avant l'inscription pour les lignes externes et au moins 7 jours avant l'inscription pour le port sous-cutané.
• Biopsie au trocart dans les 7 jours précédant l'inscription.
• Aspiration à l'aiguille fine ou pose d'un cathéter central dans les 7 jours précédant l'inscription.

Maladie du SNC :

• Les patients qui ont une tumeur primaire ou métastatique connue du SNC au moment de l'inscription à l'étude ne sont pas éligibles. Des antécédents de tumeur métastatique du SNC sont autorisés tant qu'il n'y a aucun signe de maladie du SNC au moment de l'inscription à l'étude.
• Les patients qui ont une plaie, un ulcère ou une fracture osseuse grave ou non cicatrisant au moment de l'inscription à l'étude ne sont pas éligibles.
• Les patients qui ont des antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours suivant l'inscription à l'étude ne sont pas éligibles.
• Infection : les patients qui ont connu le VIH ou une infection non contrôlée ne sont pas éligibles.
• Les patients qui ont déjà reçu une transplantation d'organe solide ne sont pas éligibles.