VEGF-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor Axitinib bei Kindern mit rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren

Einschlusskriterien

• Alter: Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung > 12 Monate und < 18 Jahre alt sein.
• Körperoberfläche: Patienten müssen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung eine BSA von ≥ 0,53 m2 haben.
• Diagnose: Patienten mit refraktären oder rezidivierenden soliden Tumoren (ausgenommen ZNS-Tumoren) und Patienten mit inoperablem translokationspositivem Nierenzellkarzinom (tRCC) sind teilnahmeberechtigt. Bei den Patienten muss bei der Erstdiagnose oder beim Rückfall ein histologischer Nachweis der Malignität vorliegen.
• Die Diagnose einer Translokationsmorphologie oder eines TFE-Nierenzellkarzinoms wird durch das Vorliegen einer charakteristischen Morphologie UND entweder a) einer starken nuklearen TFE3- oder TFEb-Färbung in der Immunhistochemie ODER b) zytogenetischen Untersuchungen des Tumors, die eine TFE-Translokation belegen, ODER c) einer fluoreszierenden In-situ-Hybridisierung (FISH) gestellt. Nachweis einer TFE-Translokation.
• Krankheitsstatus: Die Patienten müssen entweder eine messbare oder auswertbare Krankheit haben
• Therapeutische Optionen: Der aktuelle Krankheitszustand des Patienten muss ein Zustand sein, für den es keine bekannte heilende Therapie oder eine Therapie gibt, die nachweislich das Überleben bei akzeptabler Lebensqualität verlängert.
• Leistungsniveau: Karnofsky ≥ 50 % für Patienten > 16 Jahre und Lansky ≥ 50 für Patienten ≤ 16 Jahre. Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Beurteilung der Leistungsbewertung als gehfähig.
• Vorherige Therapie
• Die Patienten haben möglicherweise Bevacizumab, VEGF-Trap oder andere VEGF-blockierende Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten, jedoch möglicherweise kein Axitinib.
• Die Patienten müssen sich von einer VEGF-blockierenden arzneimittelbedingten Toxizität (z. B. Proteinurie, Bluthochdruck) erholt haben.
• Alle Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorangegangenen Krebs-Chemotherapien erholt haben.
• Myelosuppressive Chemotherapie: Mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis der myelosuppressiven Chemotherapie (42 Tage bei vorheriger Nitrosoharnstofftherapie).
• Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. B. Neulasta) oder 7 Tage für kurzwirksamen Wachstumsfaktor. Bei Wirkstoffen, bei denen unerwünschte Ereignisse länger als 7 Tage nach der Verabreichung aufgetreten sind, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem unerwünschte Ereignisse bekanntermaßen auftreten. Die Dauer dieser Pause muss mit dem Studienleiter besprochen werden.
• Biologikum (antineoplastisches Mittel): Mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eines biologischen Mittels. Bei Wirkstoffen, bei denen unerwünschte Ereignisse länger als 7 Tage nach der Verabreichung aufgetreten sind, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem unerwünschte Ereignisse bekanntermaßen auftreten. Die Dauer dieser Pause muss mit dem Studienleiter besprochen werden.
• Immuntherapie: Mindestens 42 Tage nach Abschluss einer jeglichen Art von Immuntherapie, z.B. Tumorimpfstoffe.
• Monoklonale Antikörper: Mindestens 3 Halbwertszeiten des Antikörpers nach der letzten Dosis eines monoklonalen Antikörpers.
• XRT: Mindestens 14 Tage nach lokaler palliativer XRT (kleiner Port); Es müssen mindestens 150 Tage vergangen sein, wenn zuvor ein TBI, eine kraniospinale XRT oder eine Bestrahlung des Beckens um ≥ 50 % vorliegt. Bei sonstiger erheblicher BM-Strahlung müssen mindestens 42 Tage vergangen sein.
• Stammzellinfusion ohne TBI: Keine Anzeichen einer aktiven Graft-versus-Host-Erkrankung und es müssen mindestens 84 Tage nach der Transplantation oder Stammzellinfusion vergangen sein.
• Anforderungen an die Organfunktion

• Angemessene Knochenmarksfunktion definiert als:

  • Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm3
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor der Einschreibung)

Angemessene Nierenfunktion ist definiert als:

• Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 oder

Angemessene Leberfunktion definiert als:

• Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
• SGPT (ALT) ≤ 110 U/L. Für den Zweck dieser Studie beträgt der ULN für SGPT 45 U/L.
• SGOT (AST) ≤ 125 U/L. Für die Zwecke dieser Studie beträgt der ULN für SGOT 50 U/L.
• Serumalbumin ≥ 2 g/dl.

Angemessene Herzfunktion ist definiert als:

• Verkürzungsfraktion von ≥ 27 % gemäß Echokardiogramm oder Ejektionsfraktion von ≥ 50 % gemäß Gated-Radionuklidstudie.
• Es darf keine Vorgeschichte von Myokardinfarkt, schwerer oder instabiler Angina pectoris oder peripherer Gefäßerkrankung vorliegen.

Angemessene Blutdruckkontrolle ist definiert als:

Ein Blutdruck (BP) ≤ dem 95. Perzentil für Alter, Größe und Geschlecht

Angemessene Koagulation ist definiert als:

• Keine Hinweise auf eine aktive Blutung
• PT und PTT ≤ 1,2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• INR ≤1,2

Angemessene Pankreasfunktion, definiert als:

• Lipase ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).

Ausschlusskriterien

• Schwangerschaft oder Stillzeit
• Kortikosteroide: Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung chronisch dosierte Kortikosteroide erhalten, sind für diese Studie nicht geeignet.
• Prüfpräparate: Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten, sind nicht berechtigt.
• Krebsmedikamente: Patienten, die derzeit andere Krebsmedikamente erhalten, sind nicht berechtigt.
• Anti-GVHD-Mittel nach der Transplantation:

Patienten, die Ciclosporin, Tacrolimus oder andere Wirkstoffe zur Vorbeugung der Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit nach einer Knochenmarktransplantation erhalten, sind für diese Studie nicht geeignet.

• CYP3A4/5-Inhibitoren:

Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor Studieneinschluss chronisch Arzneimittel erhalten, die bekanntermaßen wirksame CYP3A4/5-Inhibitoren sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol, Grapefruit und Grapefruitsaft ist nicht förderfähig

• CYP3A4/5-Induktoren:

Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor Studieneinschluss chronisch Medikamente einnehmen, die bekanntermaßen starke CYP3A4/5-Induktoren sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Rifampin, Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital und Johanniskraut, sind nicht teilnahmeberechtigt.

• Antihypertensiva: Patienten, die zum Zeitpunkt der Einschreibung blutdrucksenkende Medikamente zur Kontrolle des Blutdrucks erhalten, sind für diese Studie nicht geeignet.
• Antikoagulation: Patienten, die derzeit eine therapeutische Antikoagulation mit Heparin, niedermolekularem Heparin oder Coumadin erhalten, sind für diese Studie nicht geeignet.
• Entzündungshemmer oder Thrombozytenaggregationshemmer: Patienten, die derzeit Aspirin, Ibuprofen oder andere nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente oder Thrombozytenaggregationshemmer erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Der Patient muss in der Lage sein, Tabletten im Ganzen zu schlucken.
• Schilddrüsenersatztherapie: Patienten, die eine Schilddrüsenersatztherapie benötigen, sind nicht teilnahmeberechtigt, wenn sie vor Studieneinschluss mindestens 28 Tage lang keine stabile Ersatzdosis erhalten haben. Patienten, die an der Studie zum Schilddrüsenersatz teilnehmen, sollten ihre Medikamente so anpassen, dass der TSH-Wert im normalen Bereich bleibt.

Blutungen und Thrombosen:

Patienten mit Anzeichen einer aktiven Blutung, intratumoralen Blutung oder Blutungsdiathese sind nicht teilnahmeberechtigt:

• Anamnese (innerhalb von 180 Tagen vor Studieneinschluss) arterieller thromboembolischer Ereignisse, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA) oder zerebrovaskulärer Unfall (CVA).
• Anamnese (innerhalb von 180 Tagen vor Studieneinschluss) einer Lungenembolie, TVT oder einem anderen venösen thromboembolischen Ereignis.
• Hämoptyse in der Anamnese innerhalb von 42 Tagen vor Studieneinschluss.

Chirurgische Eingriffe: Patienten, bei denen die folgenden invasiven Eingriffe durchgeführt wurden oder geplant sind, sind von der Teilnahme ausgeschlossen:

• Größerer chirurgischer Eingriff, laparoskopischer Eingriff, offene Biopsie oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung.
• Die Platzierung eines subkutanen Ports oder einer zentralen Leitung gilt nicht als größere Operation, muss jedoch mindestens 3 Tage vor der Registrierung für externe Leitungen und mindestens 7 Tage vor der Registrierung für einen subkutanen Port platziert werden.
• Kernbiopsie innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung.
• Feinnadelpunktion oder Platzierung der Mittellinie innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung.

ZNS-Erkrankung:

• Patienten, die zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung einen bekannten primären oder metastasierten ZNS-Tumor haben, sind nicht teilnahmeberechtigt. Eine Vorgeschichte eines metastasierten ZNS-Tumors ist zulässig, solange bei Studieneinschluss keine Hinweise auf eine ZNS-Erkrankung vorliegen.
• Patienten, die zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung eine schwere oder nicht heilende Wunde, ein Geschwür oder einen Knochenbruch haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten, bei denen innerhalb von 28 Tagen nach der Studieneinschreibung in der Vorgeschichte eine Bauchfistel, eine Magen-Darm-Perforation oder ein intraabdominaler Abszess aufgetreten ist, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Infektion: Patienten mit bekannter HIV-Infektion oder einer unkontrollierten Infektion sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten, die zuvor eine Organtransplantation erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.