Ингибитор рецептора VEGF тирозинкиназы акситиниб у детей с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями

Критерии включения

• Возраст: возраст пациентов должен быть > 12 месяцев и < 18 лет на момент включения в исследование.
• Площадь поверхности тела: на момент включения в исследование пациенты должны иметь BSA ≥ 0,53 м2.
• Диагноз: пациенты с рефрактерными или рецидивирующими солидными опухолями (за исключением опухолей ЦНС) и пациенты с нерезектабельным транслокационно-позитивным почечно-клеточным раком (tRCC) подходят. Пациенты должны иметь гистологическую верификацию злокачественности при первоначальном диагнозе или рецидиве.
• Диагноз транслокационной морфологии или почечно-клеточной карциномы TFE устанавливается на основании характерной морфологии И либо а) сильного ядерного окрашивания TFE3 или TFEb при иммуногистохимии ИЛИ b) цитогенетических исследований опухоли, демонстрирующих транслокацию TFE, ИЛИ c) флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) демонстрируя транслокацию TFE.
• Статус заболевания: у пациентов должно быть либо измеримое, либо оцениваемое заболевание.
• Терапевтические возможности: Текущее болезненное состояние пациента должно быть таким, для которого не существует известной лечебной терапии или терапии, которая, как доказано, продлевает выживаемость с приемлемым качеством жизни.
• Уровень эффективности: Карновский ≥ 50% для пациентов старше 16 лет и Лански ≥ 50 для пациентов ≤ 16 лет. Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.
• Предшествующая терапия
• Пациенты могли получать бевацизумаб, VEGF-Trap или другие ингибиторы тирозинкиназы, блокирующие VEGF, но, возможно, не получали акситиниб.
• Пациенты должны были восстановиться после любой токсичности, связанной с блокированием VEGF (например, протеинурии, артериальной гипертензии).
• Все пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой химиотерапии.
• Миелосупрессивная химиотерапия: по крайней мере через 21 день после введения последней дозы миелосупрессивной химиотерапии (42 дня при предшествующей терапии нитромочевиной).
• Гемопоэтические факторы роста: не менее чем через 14 дней после последней дозы фактора роста длительного действия (например, Neulasta) или 7 дней для фактора роста короткого действия. Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят. Продолжительность этого интервала необходимо обсудить с научным руководителем.
• Биологический (противоопухолевый агент): по крайней мере, через 7 дней после последней дозы биологического агента. Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят. Продолжительность этого интервала необходимо обсудить с научным руководителем.
• Иммунотерапия: по крайней мере, через 42 дня после завершения любого типа иммунотерапии, т.е. противоопухолевые вакцины.
• Моноклональные антитела: не менее 3 периодов полураспада антител после последней дозы моноклонального антитела.
• XRT: не менее 14 дней после местной паллиативной XRT (малый порт); Должно пройти не менее 150 дней, если предшествующая ЧМТ, краниоспинальная XRT или если ≥ 50% облучения таза; По крайней мере, 42 дня должны пройти, если другое существенное излучение БМ.
• Инфузия стволовых клеток без ЧМТ: Нет признаков активной реакции «трансплантат против хозяина» и должно пройти не менее 84 дней после трансплантации или инфузии стволовых клеток.
• Требования к функциям органов

• Адекватная функция костного мозга определяется как:

  • Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мм3
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3 (независимо от переливания крови, определяется как отсутствие переливаний тромбоцитов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование)

Адекватная функция почек определяется как:

• Клиренс креатинина или радиоизотопная СКФ ≥ 70 мл/мин/1,73 м2 или

Адекватная функция печени определяется как:

• Билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста
• СГПТ (АЛТ) ≤ 110 ЕД/л. Для целей данного исследования ВГН для SGPT составляет 45 ЕД/л.
• СГОТ (АСТ) ≤ 125 ЕД/л. Для целей данного исследования ВГН для SGOT составляет 50 ЕД/л.
• Сывороточный альбумин ≥ 2 г/дл.

Адекватная сердечная функция определяется как:

• Фракция укорочения ≥ 27 % по данным эхокардиограммы или фракция выброса ≥ 50 % по результатам радионуклидного исследования.
• В анамнезе не должно быть инфаркта миокарда, тяжелой или нестабильной стенокардии или заболеваний периферических сосудов.

Адекватный контроль артериального давления определяется как:

Артериальное давление (АД) ≤ 95-го процентиля для возраста, роста и пола

Адекватная коагуляция определяется как:

• Нет признаков активного кровотечения.
• PT и PTT ≤ 1,2 x верхний предел нормы (ВГН)
• МНО ≤1,2

Адекватная функция поджелудочной железы определяется как:

• Липаза ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН).

Критерий исключения

• Беременность или кормление грудью
• Кортикостероиды. Пациенты, постоянно получающие кортикостероиды в течение 7 дней до включения в исследование, не имеют права участвовать в этом испытании.
• Исследуемые препараты: пациенты, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат, не имеют права.
• Противораковые агенты: пациенты, которые в настоящее время получают другие противораковые агенты, не имеют права.
• Агенты против РТПХ после трансплантации:

Пациенты, получающие циклоспорин, такролимус или другие препараты для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга, не могут участвовать в этом исследовании.

• Ингибиторы CYP3A4/5:

Пациенты, постоянно получающие препараты, которые являются мощными ингибиторами CYP3A4/5, в течение 7 дней до включения в исследование, включая, помимо прочего, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол, грейпфрут и грейпфрутовый сок не подходит

• Индукторы CYP3A4/5:

Пациенты, постоянно получающие препараты, известные как мощные индукторы CYP3A4/5, в течение 7 дней до включения в исследование, включая, помимо прочего, рифампицин, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал и зверобой продырявленный, не подходят.

• Антигипертензивные препараты: пациенты, получающие антигипертензивные препараты для контроля артериального давления на момент включения, не имеют права участвовать в этом испытании.
• Антикоагулянты: пациенты, которые в настоящее время получают терапевтические антикоагулянты с гепарином, низкомолекулярным гепарином или кумадином, не имеют права участвовать в этом исследовании.
• Противовоспалительные или антитромбоцитарные средства: пациенты, которые в настоящее время получают аспирин, ибупрофен или другие нестероидные противовоспалительные препараты или антитромбоцитарные средства, не подходят.
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать таблетки целиком.
• Заместительная терапия щитовидной железы: пациенты, которым требуется заместительная терапия щитовидной железы, не имеют права, если они не получали стабильную заместительную дозу в течение как минимум 28 дней до включения в исследование. Пациентам, включенным в исследование заместительной терапии щитовидной железы, следует скорректировать прием лекарств для поддержания уровня ТТГ в пределах нормы.

Кровотечение и тромбоз:

Пациенты с признаками активного кровотечения, внутриопухолевого кровоизлияния или геморрагического диатеза не имеют права:

• История (в течение 180 дней до включения в исследование) артериальных тромбоэмболических событий, включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или нарушение мозгового кровообращения (ЦВС).
• История (в течение 180 дней до включения в исследование) легочной эмболии, ТГВ или другого венозного тромбоэмболического события.
• Кровохарканье в анамнезе в течение 42 дней до включения в исследование.

Хирургия: пациенты, которые перенесли или планируют провести следующие инвазивные процедуры, не имеют права:

• Обширное хирургическое вмешательство, лапароскопическая процедура, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до включения в исследование.
• Установка подкожного порта или установка центрального катетера не считается серьезной операцией, но должна быть установлена ​​как минимум за 3 дня до регистрации для внешних катетеров и как минимум за 7 дней до регистрации для подкожного порта.
• Core биопсия в течение 7 дней до зачисления.
• Тонкоигольная аспирация или установка центрального катетера в течение 7 дней до регистрации.

заболевание ЦНС:

• Пациенты с известной первичной или метастатической опухолью ЦНС на момент включения в исследование не подходят. Предыдущая история метастатической опухоли ЦНС допускается, если нет признаков заболевания ЦНС при включении в исследование.
• Пациенты, имеющие серьезные или незаживающие раны, язвы или переломы костей на момент включения в исследование, не имеют права на участие.
• Пациенты, у которых в анамнезе были абдоминальные свищи, перфорация желудочно-кишечного тракта или интраабдоминальный абсцесс в течение 28 дней после включения в исследование, не имеют права на участие.
• Инфекция: пациенты, у которых был диагностирован ВИЧ или неконтролируемая инфекция, не имеют права.
• Пациенты, перенесшие ранее трансплантацию паренхиматозных органов, не имеют права.