Axitinib, inibitore della tirosin-chinasi del recettore VEGF nei bambini con tumori solidi ricorrenti o refrattari

Criterio di inclusione

• Età: i pazienti devono avere un'età > di 12 mesi e < 18 anni al momento dell'arruolamento nello studio.
• Area della superficie corporea: i pazienti devono avere una BSA di ≥ 0,53 m2 al momento dell'arruolamento nello studio.
• Diagnosi: sono ammissibili i pazienti con tumori solidi refrattari o ricorrenti (esclusi i tumori del sistema nervoso centrale) e i pazienti con carcinoma a cellule renali positivo per traslocazione non resecabile (tRCC). I pazienti devono aver avuto una verifica istologica di malignità alla diagnosi originale o recidiva.
• La diagnosi di morfologia della traslocazione o carcinoma a cellule renali TFE viene stabilita in base alla morfologia caratteristica E a) forte colorazione nucleare di TFE3 o TFEb all'immunoistochimica OPPURE b) studi citogenetici del tumore che dimostrano una traslocazione di TFE O c) ibridazione fluorescente in situ (FISH) dimostrando una traslocazione TFE.
• Stato della malattia: i pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile
• Opzioni terapeutiche: l'attuale stato di malattia del paziente deve essere tale per cui non esiste una terapia curativa nota o una terapia dimostrata in grado di prolungare la sopravvivenza con una qualità di vita accettabile.
• Livello di prestazione: Karnofsky ≥ 50% per pazienti > 16 anni e Lansky ≥ 50 per pazienti ≤ 16 anni . I pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.
• Terapia precedente
• I pazienti potrebbero aver ricevuto bevacizumab, VEGF-Trap o altri inibitori della tirosin-chinasi che bloccano il VEGF, ma potrebbero non aver ricevuto axitinib.
• I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi tossicità correlata al farmaco bloccante il VEGF (ad es. proteinuria, ipertensione).
• Tutti i pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie antitumorali.
• Chemioterapia mielosoppressiva: almeno 21 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia mielosoppressiva (42 giorni se precedente nitrosourea).
• Fattori di crescita ematopoietici: almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita a lunga durata d'azione (ad es. Neulasta) o 7 giorni per il fattore di crescita a breve durata d'azione. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio.
• Biologico (agente antineoplastico): almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di un agente biologico. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio.
• Immunoterapia: almeno 42 giorni dopo il completamento di qualsiasi tipo di immunoterapia, ad es. vaccini tumorali.
• Anticorpi monoclonali: almeno 3 emivite dell'anticorpo dopo l'ultima dose di un anticorpo monoclonale.
• XRT: almeno 14 giorni dopo XRT palliativo locale (piccolo porto); Devono essere trascorsi almeno 150 giorni se precedente trauma cranico, XRT craniospinale o se ≥ 50% di radiazioni del bacino; Devono essere trascorsi almeno 42 giorni in caso di altre radiazioni BM sostanziali.
• Infusione di cellule staminali senza trauma cranico: nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva e devono essere trascorsi almeno 84 giorni dopo il trapianto o l'infusione di cellule staminali.
• Requisiti di funzione dell'organo

• Adeguata funzione del midollo osseo definita come:

  • Conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3 (indipendente dalla trasfusione, definita come non aver ricevuto trasfusioni di piastrine per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento)

Funzionalità renale adeguata definita come:

• Clearance della creatinina o radioisotopo GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 o

Funzionalità epatica adeguata Definita come:

• Bilirubina (somma di coniugato + non coniugato) ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età
• SGPT (ALT) ≤ 110 U/L. Ai fini di questo studio, l'ULN per SGPT è 45 U/L.
• SGOT (AST) ≤ 125 U/L. Ai fini di questo studio, l'ULN per SGOT è 50 U/L.
• Albumina sierica ≥ 2 g/dL.

Funzione cardiaca adeguata definita come:

• Frazione di accorciamento ≥ 27% mediante ecocardiogramma o frazione di eiezione ≥ 50% mediante studio radionuclidico controllato.
• Non deve avere una storia di infarto del miocardio, angina grave o instabile o malattia vascolare periferica.

Controllo adeguato della pressione arteriosa definito come:

Una pressione arteriosa (PA) ≤ al 95° percentile per età, altezza e sesso

Coagulazione adeguata definita come:

• Nessuna evidenza di sanguinamento attivo
• PT e PTT ≤ 1,2 x limite superiore della norma (ULN)
• EUR ≤1,2

Adeguata funzione pancreatica Definita come:

• Lipasi ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN).

Criteri di esclusione

• Gravidanza o allattamento
• Corticosteroidi: i pazienti che ricevono corticosteroidi dosati cronicamente entro 7 giorni prima dell'arruolamento non sono idonei per questo studio.
• Farmaci sperimentali: i pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale non sono idonei.
• Agenti antitumorali: i pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei.
• Agenti anti-GVHD post-trapianto:

I pazienti che ricevono ciclosporina, tacrolimus o altri agenti per prevenire la malattia del trapianto contro l'ospite dopo il trapianto di midollo osseo non sono idonei per questo studio.

• Inibitori del CYP3A4/5:

Pazienti che ricevono cronicamente farmaci che sono noti potenti inibitori del CYP3A4/5 entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio, inclusi ma non limitati a ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo, pompelmo e il succo di pompelmo non è ammissibile

• Induttori del CYP3A4/5:

I pazienti che ricevono cronicamente farmaci che sono noti potenti induttori del CYP3A4/5 entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio, inclusi ma non limitati a rifampicina, desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e erba di San Giovanni non sono ammissibili.

• Antiipertensivi: i pazienti che stanno ricevendo farmaci antiipertensivi per il controllo della pressione arteriosa al momento dell'arruolamento non sono idonei per questo studio.
• Anticoagulazione: i pazienti che stanno attualmente ricevendo anticoagulanti terapeutici con eparina, eparina a basso peso molecolare o coumadin non sono eleggibili per questo studio.
• Agenti antinfiammatori o antipiastrinici: i pazienti che stanno attualmente ricevendo aspirina, ibuprofene o altri farmaci antinfiammatori non steroidei o agenti antipiastrinici non sono idonei.
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le compresse intere.
• Terapia sostitutiva della tiroide: i pazienti che richiedono una terapia sostitutiva della tiroide non sono idonei se non hanno ricevuto una dose sostitutiva stabile per almeno 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio. I pazienti che entrano nello studio sulla sostituzione della tiroide dovrebbero avere il loro farmaco aggiustato per mantenere il TSH nell'intervallo normale.

Sanguinamento e trombosi:

I pazienti con evidenza di sanguinamento attivo, emorragia intratumorale o diatesi emorragica non sono ammissibili:

• Storia (entro 180 giorni prima dell'arruolamento nello studio) di eventi tromboembolici arteriosi, inclusi attacco ischemico transitorio (TIA) o incidente cerebrovascolare (CVA).
• Storia (entro 180 giorni prima dell'arruolamento nello studio) di embolia polmonare, TVP o altro evento tromboembolico venoso.
• Storia di emottisi entro 42 giorni prima dell'arruolamento nello studio.

Chirurgia: i pazienti che hanno avuto o stanno pianificando di sottoporsi alle seguenti procedure invasive non sono ammissibili:

• Procedura chirurgica maggiore, procedura laparoscopica, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
• Il posizionamento del port sottocutaneo o il posizionamento della linea centrale non è considerato un intervento chirurgico maggiore, ma deve essere posizionato almeno 3 giorni prima dell'arruolamento per le linee esterne e almeno 7 giorni prima dell'arruolamento per il port sottocutaneo.
• Biopsia del nucleo entro 7 giorni prima dell'arruolamento.
• Aspirato con ago sottile o posizionamento della linea centrale entro 7 giorni prima dell'arruolamento.

Malattia del SNC:

• I pazienti che hanno un tumore del SNC primario o metastatico noto al momento dell'arruolamento nello studio non sono ammissibili. È consentita una precedente storia di tumore del SNC metastatico purché non vi siano prove di malattia del SNC al momento dell'arruolamento nello studio.
• I pazienti che hanno una ferita, un'ulcera o una frattura ossea gravi o non cicatrizzanti al momento dell'arruolamento nello studio non sono ammissibili.
• I pazienti che hanno una storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 28 giorni dall'arruolamento nello studio non sono ammissibili.
• Infezione: i pazienti che hanno conosciuto l'HIV o un'infezione incontrollata non sono idonei.
• I pazienti che hanno ricevuto un precedente trapianto di organi solidi non sono idonei.