Axitinib, inhibidor de la tirosina cinasa del receptor de VEGF, en niños con tumores sólidos recurrentes o refractarios

Criterios de inclusión

• Edad: los pacientes deben tener más de 12 meses y menos de 18 años en el momento de la inscripción en el estudio.
• Área de superficie corporal: los pacientes deben tener un BSA de ≥ 0,53 m2 en el momento de la inscripción en el estudio.
• Diagnóstico: Los pacientes con tumores sólidos refractarios o recurrentes (excluyendo los tumores del SNC) y los pacientes con carcinoma de células renales con translocación positiva no resecable (tRCC, por sus siglas en inglés) son elegibles. Los pacientes deben haber tenido verificación histológica de malignidad en el diagnóstico original o recaída.
• El diagnóstico de morfología de translocación o carcinoma de células renales TFE se establece teniendo una morfología característica Y ya sea a) tinción fuerte de TFE3 nuclear o TFEb en inmunohistoquímica O b) estudios citogenéticos del tumor que demuestren una translocación de TFE O c) hibridación fluorescente in situ (FISH) demostrando una translocación de TFE.
• Estado de la enfermedad: los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable
• Opciones terapéuticas: el estado actual de la enfermedad del paciente debe ser uno para el cual no se conoce una terapia curativa o una terapia que prolongue la supervivencia con una calidad de vida aceptable.
• Nivel de rendimiento: Karnofsky ≥ 50% para pacientes > 16 años y Lansky ≥ 50 para pacientes ≤ 16 años. Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a los efectos de evaluar el puntaje de desempeño.
• Terapia previa
• Los pacientes pueden haber recibido bevacizumab, VEGF-Trap u otros inhibidores de la tirosina quinasa que bloquean el VEGF, pero es posible que no hayan recibido axitinib.
• Los pacientes deben haberse recuperado de cualquier toxicidad relacionada con el fármaco bloqueador del VEGF (p. ej., proteinuria, hipertensión).
• Todos los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia anticancerígena anterior.
• Quimioterapia mielosupresora: al menos 21 días después de la última dosis de quimioterapia mielosupresora (42 días si antes había recibido nitrosourea).
• Factores de crecimiento hematopoyético: al menos 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. Neulasta) o 7 días para el factor de crecimiento de acción corta. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio.
• Biológico (agente antineoplásico): Al menos 7 días después de la última dosis de un agente biológico. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio.
• Inmunoterapia: al menos 42 días después de la finalización de cualquier tipo de inmunoterapia, p. vacunas contra tumores
• Anticuerpos monoclonales: Al menos 3 vidas medias del anticuerpo después de la última dosis de un anticuerpo monoclonal.
• XRT: al menos 14 días después del paliativo local XRT (puerto pequeño); Deben haber transcurrido al menos 150 días si TCE previo, XRT craneoespinal o si ≥ 50% de radiación de pelvis; Deben haber transcurrido al menos 42 días si hay otra radiación sustancial de BM.
• Infusión de células madre sin TBI: No hay evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped y deben haber transcurrido al menos 84 días después del trasplante o la infusión de células madre.
• Requisitos de función de órganos

• Función adecuada de la médula ósea definida como:

  • Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) ≥ 1000/mm3
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm3 (independiente de transfusiones, definido como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción)

Función renal adecuada definida como:

• Aclaramiento de creatinina o radioisótopo GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 o

Función hepática adecuada definida como:

• Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad
• SGPT (ALT) ≤ 110 U/L. Para los fines de este estudio, el ULN para SGPT es 45 U/L.
• SGOT (AST) ≤ 125 U/L. Para los fines de este estudio, el ULN para SGOT es 50 U/L.
• Albúmina sérica ≥ 2 g/dL.

Función cardíaca adecuada definida como:

• Fracción de acortamiento de ≥ 27 % por ecocardiograma, o Fracción de eyección de ≥ 50 % por estudio de radionúclidos controlado.
• No debe tener antecedentes de infarto de miocardio, angina grave o inestable o enfermedad vascular periférica.

Control adecuado de la presión arterial definido como:

Una presión arterial (PA) ≤ el percentil 95 para edad, altura y sexo

Coagulación adecuada definida como:

• Sin evidencia de sangrado activo
• PT y PTT ≤ 1,2 x límite superior normal (ULN)
• RIN ≤1,2

Función pancreática adecuada definida como:

• Lipasa ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN).

Criterio de exclusión

• Embarazo o Lactancia
• Corticosteroides: los pacientes que reciben dosis crónicas de corticosteroides dentro de los 7 días anteriores a la inscripción no son elegibles para este ensayo.
• Medicamentos en investigación: los pacientes que actualmente reciben otro medicamento en investigación no son elegibles.
• Agentes contra el cáncer: los pacientes que actualmente reciben otros agentes contra el cáncer no son elegibles.
• Agentes anti-GVHD después del trasplante:

Los pacientes que reciben ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped después de un trasplante de médula ósea no son elegibles para este ensayo.

• Inhibidores de CYP3A4/5:

Pacientes que reciben de forma crónica medicamentos que son inhibidores potentes conocidos de CYP3A4/5 dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio, incluidos, entre otros, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol, toronja y el jugo de toronja no es elegible

• Inductores CYP3A4/5:

Los pacientes que reciben de forma crónica fármacos que son inductores potentes conocidos de CYP3A4/5 en los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio, incluidos, entre otros, rifampicina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital y hierba de San Juan, no son elegibles.

• Antihipertensivos: los pacientes que reciben medicamentos antihipertensivos para controlar la presión arterial en el momento de la inscripción no son elegibles para este ensayo.
• Anticoagulación: Los pacientes que actualmente reciben anticoagulación terapéutica con heparina, heparina de bajo peso molecular o coumadin no son elegibles para este ensayo.
• Agentes antiinflamatorios o antiplaquetarios: los pacientes que actualmente reciben aspirina, ibuprofeno u otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos o agentes antiplaquetarios no son elegibles.
• Los pacientes deben poder tragar los comprimidos enteros.
• Terapia de reemplazo de tiroides: los pacientes que requieren terapia de reemplazo de tiroides no son elegibles si no han recibido una dosis de reemplazo estable durante al menos 28 días antes de la inscripción en el estudio. Los pacientes que ingresan al estudio de reemplazo de la tiroides deben ajustar su medicación para mantener la TSH en el rango normal.

Sangrado y Trombosis:

Los pacientes con evidencia de sangrado activo, hemorragia intratumoral o diátesis hemorrágica no son elegibles:

• Antecedentes (dentro de los 180 días anteriores a la inscripción en el estudio) de eventos tromboembólicos arteriales, incluido el ataque isquémico transitorio (AIT) o el accidente cerebrovascular (CVA).
• Antecedentes (dentro de los 180 días anteriores a la inscripción en el estudio) de embolia pulmonar, TVP u otro evento tromboembólico venoso.
• Antecedentes de hemoptisis dentro de los 42 días anteriores a la inscripción en el estudio.

Cirugía: los pacientes que se han sometido o planean someterse a los siguientes procedimientos invasivos no son elegibles:

• Procedimiento quirúrgico mayor, procedimiento laparoscópico, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
• La colocación de un puerto subcutáneo o la colocación de una vía central no se considera cirugía mayor, pero debe colocarse al menos 3 días antes de la inscripción para las vías externas y al menos 7 días antes de la inscripción para el puerto subcutáneo.
• Biopsia central dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.
• Aspiración con aguja fina o colocación de una línea central dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.

enfermedad del SNC:

• Los pacientes que tienen un tumor del SNC primario o metastásico conocido en el momento de la inscripción en el estudio no son elegibles. Se permite un historial previo de tumor del SNC metastásico siempre que no haya evidencia de enfermedad del SNC en el momento de la inscripción en el estudio.
• Los pacientes que tienen una herida, úlcera o fractura ósea grave o que no cicatriza en el momento de la inscripción en el estudio no son elegibles.
• Los pacientes que tienen antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 28 días posteriores a la inscripción en el estudio no son elegibles.
• Infección: Los pacientes que tienen VIH conocido o una infección no controlada no son elegibles.
• Los pacientes que hayan recibido un trasplante de órgano sólido anterior no son elegibles.