Inibidor do Receptor de Tirosina Quinase VEGF Axitinib em Crianças com Tumores Sólidos Recorrentes ou Refratários

Critério de inclusão

• Idade: Os pacientes devem ter > 12 meses e < 18 anos de idade no momento da inscrição no estudo.
• Área de superfície corporal: Os pacientes devem ter um BSA de ≥ 0,53 m2 no momento da inscrição no estudo.
• Diagnóstico: Pacientes com tumores sólidos refratários ou recorrentes (excluindo tumores do SNC) e pacientes com carcinoma de células renais positivo para translocação irressecável (tRCC) são elegíveis. Os pacientes devem ter tido verificação histológica de malignidade no diagnóstico original ou recidiva.
• O diagnóstico de morfologia de translocação ou carcinoma de células renais TFE é estabelecido por ter morfologia característica E a) forte coloração nuclear de TFE3 ou TFEb na imuno-histoquímica OU b) estudos citogenéticos do tumor demonstrando uma translocação de TFE OU c) hibridização fluorescente in situ (FISH) demonstrando uma translocação TFE.
• Estado da doença: os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável
• Opções terapêuticas: O estado atual da doença do paciente deve ser aquele para o qual não há terapia curativa conhecida ou terapia comprovada para prolongar a sobrevida com uma qualidade de vida aceitável.
• Nível de desempenho: Karnofsky ≥ 50% para pacientes > 16 anos de idade e Lansky ≥ 50 para pacientes ≤ 16 anos de idade. Os pacientes que não conseguem andar devido à paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.
• Terapia Prévia
• Os pacientes podem ter recebido bevacizumabe, VEGF-Trap ou outros inibidores de tirosina quinase bloqueadores de VEGF, mas podem não ter recebido axitinibe.
• Os pacientes devem ter se recuperado de qualquer toxicidade relacionada à droga bloqueadora do VEGF (por exemplo, proteinúria, hipertensão).
• Todos os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias anticâncer anteriores.
• Quimioterapia mielossupressora: Pelo menos 21 dias após a última dose de quimioterapia mielossupressora (42 dias se nitrosourea anterior).
• Fatores de crescimento hematopoiéticos: Pelo menos 14 dias após a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (p. Neulasta) ou 7 dias para fator de crescimento de ação curta. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. A duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo.
• Biológico (agente antineoplásico): Pelo menos 7 dias após a última dose de um agente biológico. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. A duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo.
• Imunoterapia: Pelo menos 42 dias após a conclusão de qualquer tipo de imunoterapia, por ex. vacinas contra tumores.
• Anticorpos monoclonais: Pelo menos 3 meias-vidas do anticorpo após a última dose de um anticorpo monoclonal.
• XRT: Pelo menos 14 dias após XRT local paliativo (pequena porta); Pelo menos 150 dias devem ter se passado se TCE prévio, XRT cranioespinhal ou se ≥ 50% de radiação da pelve; Pelo menos 42 dias devem ter decorrido se houver outra radiação substancial da BM.
• Infusão de células-tronco sem TBI: Não há evidência de enxerto ativo contra doença do hospedeiro e pelo menos 84 dias devem ter decorrido após o transplante ou infusão de células-tronco.
• Requisitos de Função de Órgão

• Função adequada da medula óssea definida como:

  • Contagem absoluta de neutrófilos periféricos (ANC) ≥ 1000/mm3
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3 (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da inscrição)

Função renal adequada definida como:

• Depuração de creatinina ou radioisótopo GFR ≥ 70ml/min/1,73 m2 ou

Função hepática adequada definida como:

• Bilirrubina (soma de conjugado + não conjugado) ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) para idade
• SGPT (ALT) ≤ 110 U/L. Para o propósito deste estudo, o LSN para SGPT é de 45 U/L.
• SGOT (AST) ≤ 125 U/L. Para o propósito deste estudo, o LSN para SGOT é de 50 U/L.
• Albumina sérica ≥ 2 g/dL.

Função Cardíaca Adequada Definida Como:

• Fração de encurtamento de ≥ 27% por ecocardiograma, ou fração de ejeção de ≥ 50% por estudo de radionuclídeo fechado.
• Não deve ter histórico de infarto do miocárdio, angina grave ou instável ou doença vascular periférica.

Controle adequado da pressão arterial definido como:

Pressão arterial (PA) ≤ percentil 95 para idade, altura e sexo

Coagulação adequada definida como:

• Sem evidência de sangramento ativo
• PT e PTT ≤ 1,2 x limite superior do normal (LSN)
• RNI ≤1,2

Função Pancreática Adequada Definida como:

• Lipase ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN).

Critério de exclusão

• Gravidez ou amamentação
• Corticosteróides: Os pacientes que recebem corticosteróides administrados cronicamente nos 7 dias anteriores à inscrição não são elegíveis para este estudo.
• Medicamentos em investigação: os pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento em investigação não são elegíveis.
• Agentes anticancerígenos: os pacientes que estão atualmente recebendo outros agentes anticancerígenos não são elegíveis.
• Agentes anti-GVHD pós-transplante:

Os pacientes que estão recebendo ciclosporina, tacrolimus ou outros agentes para prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro após o transplante de medula óssea não são elegíveis para este estudo.

• Inibidores CYP3A4/5:

Pacientes recebendo cronicamente medicamentos que são inibidores potentes do CYP3A4/5 7 dias antes da inscrição no estudo, incluindo, entre outros, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol, toranja e sumo de toranja não é elegível

• Indutores CYP3A4/5:

Os pacientes que recebem cronicamente medicamentos que são indutores potentes do CYP3A4/5 7 dias antes da inscrição no estudo, incluindo, entre outros, rifampicina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e erva de São João não são elegíveis.

• Anti-hipertensivos: Os pacientes que estão recebendo medicamentos anti-hipertensivos para controle da pressão arterial no momento da inscrição não são elegíveis para este estudo.
• Anticoagulação: Os pacientes que estão atualmente recebendo anticoagulação terapêutica com heparina, heparina de baixo peso molecular ou coumadina não são elegíveis para este estudo.
• Agentes antiinflamatórios ou antiplaquetários: Os pacientes que estão recebendo aspirina, ibuprofeno ou outros antiinflamatórios não esteróides ou agentes antiplaquetários não são elegíveis.
• Os doentes devem ser capazes de engolir os comprimidos inteiros.
• Terapia de reposição da tireoide: Os pacientes que necessitam de terapia de reposição da tireoide não são elegíveis se não tiverem recebido uma dose de reposição estável por pelo menos 28 dias antes da inscrição no estudo. Os pacientes que entram no estudo com reposição de tireoide devem ter sua medicação ajustada para manter o TSH na faixa normal.

Sangramento e Trombose:

Pacientes com evidência de sangramento ativo, hemorragia intratumoral ou diátese hemorrágica não são elegíveis:

• Histórico (dentro de 180 dias antes da inscrição no estudo) de eventos tromboembólicos arteriais, incluindo ataque isquêmico transitório (AIT) ou acidente vascular cerebral (AVC).
• Histórico (dentro de 180 dias antes da inscrição no estudo) de embolia pulmonar, TVP ou outro evento tromboembólico venoso.
• História de hemoptise dentro de 42 dias antes da inscrição no estudo.

Cirurgia: Os pacientes que tiveram ou planejam ter os seguintes procedimentos invasivos não são elegíveis:

• Grande procedimento cirúrgico, procedimento laparoscópico, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da inscrição.
• A colocação de acesso subcutâneo ou cateter central não é considerada cirurgia de grande porte, mas deve ser realizada pelo menos 3 dias antes da inscrição para acesso externo e pelo menos 7 dias antes do recrutamento para acesso subcutâneo.
• Core biópsia dentro de 7 dias antes da inscrição.
• Aspiração com agulha fina ou colocação de linha central dentro de 7 dias antes da inscrição.

doença do SNC:

• Os pacientes que têm um tumor primário ou metastático do SNC conhecido no momento da inscrição no estudo não são elegíveis. Uma história prévia de tumor metastático do SNC é permitida, desde que não haja evidência de doença do SNC no momento da inclusão no estudo.
• Os pacientes que têm uma ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea no momento da inscrição no estudo não são elegíveis.
• Pacientes com histórico de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 28 dias após a inscrição no estudo não são elegíveis.
• Infecção: Pacientes que conheceram o HIV ou uma infecção não controlada não são elegíveis.
• Os pacientes que receberam um transplante de órgão sólido anterior não são elegíveis.