CTL019在成年ALL患者中的疗效和安全性研究

纳入标准：

• 复发或难治性成人 B 细胞 ALL a. 第一次或多次骨髓 (BM) 复发或 b. 同种异体干细胞移植 (SCT) 后任何 BM 复发，并且在 CTL019 输注时必须距 SCT > 6 个月或 c.难治性定义为标准化疗方案 2 个周期后未达到 CR（形态学 <5% 母细胞）或 d。 如果费城染色体阳性 (Ph+) ALL 患者不能耐受酪氨酸激酶抑制剂治疗 (TKI) 或酪氨酸激酶抑制剂治疗 (TKI) 失败，或者 TKI 治疗禁忌，则符合条件。
• 对于复发患者，在筛选后 3 个月内通过流式细胞术记录骨髓或外周血中 CD19 肿瘤表达

• 足够的器官功能定义为：

  A。肾功能定义为： i． 血清肌酐 <1.5 x ULN 或 ii. 计算的肌酐清除率或放射性同位素肾小球滤过率 (GFR) > 60 mL/min/1.73 平方米 b. 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) < 正常上限 (ULN) 的 5 倍 c. 胆红素 < 2.0 mg/dL d. 必须具有最低水平的肺储备，定义为 ≤ 1 级呼吸困难和脉冲氧合 > 91% 室内空气 e. 左心室射血分数 (LVEF) ≥ 45% 通过超声心动图或多摄取门控采集 (MUGA) 确认

• 筛选时通过形态学评估具有 ≥ 5% 淋巴母细胞的骨髓
• 年龄 > 18 岁
• 筛选时 ECOG 体能状态为 0 或 1
• 必须在任何研究程序之前获得签署的书面知情同意书
• 一旦所有其他资格标准得到确认，必须由生产场所接收并接受非动员细胞的单采血液成分产品。 注意：在对所有其他资格标准进行书面确认之前，制造场所不会对单采血液成分产品进行验收评估。

• 有生育能力的女性（定义为生理上能够怀孕的所有女性）必须同意在整个研究期间（CTL019 输注后 1 年）使用高效避孕方法。 高效的避孕方法包括：

  1. 完全戒断（当这符合患者的首选和通常的生活方式时。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法）
  2. 女性绝育（在接受研究治疗之前至少六周进行过手术双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术）或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时
  3. 男性绝育（筛选前至少 6 个月）。 对于研究中的女性患者，输精管切除术的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣

  4. 必须使用以下两种避孕方式：

     • 使用口服、注射或植入的激素避孕方法或具有相当功效（失败率<1%）的其他形式的激素避孕，例如激素阴道环或透皮激素避孕
     • 避孕的屏障方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）与杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂
  5. 由于该人群感染和出血的风险增加，因此排除使用宫内节育器 (IUD)
  6. 如果使用口服避孕药，女性在服用研究治疗药物前必须稳定服用同一种药丸至少 3 个月

不具有生育潜力的女性（定义为绝经后至少连续 24 个月（即没有月经）或接受过子宫切除术、输卵管切开术和/或双侧卵巢切除术）符合条件，无需使用避孕措施。 可接受的文件包括临床医生或临床医生的工作人员就以下内容之一传达的书面或口头文件：

1. 医生报告/信件
2. 患者记录中的手术报告或其他来源文件
3. 出院小结
4. 促卵泡激素测量升高到更年期范围。

排除标准：

• 孤立性髓外疾病复发
• 伴有遗传综合征的患者，例如 Fanconi 贫血、Kostmann 综合征、Shwachman 综合征或任何其他已知的骨髓衰竭综合征。
• 伯基特淋巴瘤/白血病患者（即 成熟 B 细胞 ALL、B 细胞白血病 [表面免疫球蛋白 (sIg) 阳性和 kappa 或 lambda 限制性阳性] ALL，具有法国、美国、英国 [FAB] L3 形态和/或 MYC 易位）
• 既往恶性肿瘤，除非以治愈为目的进行治疗并且在筛查前 5 年以上没有活动性疾病的证据
• 使用任何先前的基因治疗产品进行治疗
• 曾接受过任何先前的抗 CD19/抗 CD3 治疗，或任何其他抗 CD19 治疗

• 活动性或潜伏性乙型肝炎或活动性丙型肝炎，或筛查时任何不受控制的感染 8. 筛查时感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 9. 存在 2 至 4 级急性或广泛慢性移植物抗宿主病 (GVHD) 10. 以下药物除外：

  A。类固醇：治疗剂量的类固醇必须在 CTL019 输注前 > 72 小时停止。 但是，允许使用以下生理替代剂量的类固醇：< 6-12 mg/m2/day 氢化可的松或等效剂量。 允许使用局部类固醇。

  b.同种异体细胞疗法：任何供体淋巴细胞输注 (DLI) 必须在 CTL019 输注前 > 6 周完成 c. GVHD 疗法：任何用于 GVHD 的药物必须在 CTL019 输注前 > 4 周停止（例如 神经钙蛋白抑制剂、甲氨蝶呤或其他化疗药物、霉酚酸酯、宾夕法尼亚大学 第 20 页，共 138 页作为利妥昔单抗、抗肿瘤坏死因子[抗-TNF]、抗白细胞介素6[抗-IL6]或抗白细胞介素6受体[抗-IL6R]) d． 化疗：i。 以下药物必须在 CTL019 输注前 >1 周停止：羟基脲、长春新碱、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤 <25 mg/m2、阿糖胞苷 <10 mg/m2/天、天冬酰胺酶 ii。 以下药物必须在 CTL019 输注前 4 周以上停用：挽救性化疗（例如 氯法拉滨、阿糖胞嘧啶 >100mg/m2、蒽环类、环磷酰胺），不包括所需的淋巴细胞耗竭化疗药物 e. CNS 疾病预防 i. CNS 预防治疗必须在 CTL019 输注前 > 1 周停止（例如 鞘内注射甲氨蝶呤）。

  11. 恶性肿瘤累及主动中枢神经系统 (CNS)，根据美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南定义为 CNS-3。 注：具有中枢神经系统疾病病史并经有效治疗的患者将符合条件。

  12. 患者在筛查 13 前的最后 30 天内接受过研究性医药产品。 孕妇或哺乳期妇女。 注意：具有生殖潜力的女性研究参与者必须在输注前 48 小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验