Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von CTL019 bei erwachsenen ALL-Patienten

Einschlusskriterien:

• Rezidivierende oder refraktäre adulte B-Zell-ALL a. Erster oder größerer Rückfall des Knochenmarks (BM) ODER b. Jeglicher BM-Rückfall nach allogener Stammzelltransplantation (SCT) und muss zum Zeitpunkt der CTL019-Infusion > 6 Monate nach SCT zurückliegen ODER c. Refraktär wie definiert durch das Nichterreichen einer CR (Morphologie <5 % Blasten) nach 2 Zyklen eines Standard-Chemotherapieschemas ODER d. Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) ALL sind geeignet, wenn sie eine Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) nicht vertragen oder versagt haben oder wenn eine TKI-Therapie kontraindiziert ist.
• Bei rezidivierten Patienten Dokumentation der CD19-Tumorexpression im Knochenmark oder peripheren Blut durch Durchflusszytometrie innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening

• Angemessene Organfunktion definiert als:

  A. Nierenfunktion definiert als: i. Ein Serum-Kreatinin von <1,5 x ULN ODER ii. Berechnete Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-glomeruläre Filtrationsrate (GFR) > 60 ml/min/1,73 m2 B. Alanin-Aminotransferase (ALT) < 5-mal die Obergrenze des Normalwerts (ULN) c. Bilirubin < 2,0 mg/dl d. Muss ein Mindestmaß an pulmonaler Reserve haben, definiert als Dyspnoe ≤Grad 1 und Pulsoxygenierung > 91 % in der Raumluft e. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 % bestätigt durch Echokardiogramm oder Multiple Uptake Gated Acquisition (MUGA)

• Knochenmark mit ≥ 5 % Lymphoblasten nach morphologischer Beurteilung beim Screening
• Alter > 18 Jahre
• Ein ECOG-Leistungsstatus, der beim Screening entweder 0 oder 1 ist
• Vor allen Studienverfahren muss eine unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden
• Sobald alle anderen Eignungskriterien bestätigt sind, muss ein Aphereseprodukt aus nicht mobilisierten Zellen erhalten und von der Produktionsstätte akzeptiert werden. Hinweis: Das Apherese-Produkt wird vom Herstellungsstandort erst dann zur Abnahme bewertet, wenn alle anderen Eignungskriterien dokumentiert sind.

• Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als alle Frauen, die physiologisch schwanger werden können) müssen während der gesamten Studiendauer (1 Jahr nach der CTL019-Infusion) der Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden zustimmen. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

  1. Vollständige Abstinenz (wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden) und Entzug sind KEINE akzeptablen Verhütungsmethoden)
  2. Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
  3. Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Für weibliche Patienten in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein

  4. BEIDE der folgenden Formen der Empfängnisverhütung müssen angewendet werden:

     • Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder anderen Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonverhütung
     • Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen
  5. Die Verwendung von Intrauterinpessaren (IUP) ist aufgrund des erhöhten Infektions- und Blutungsrisikos in dieser Patientengruppe ausgeschlossen
  6. Im Falle einer oralen Kontrazeption müssen die Frauen mindestens 3 Monate vor der Einnahme des Studienmedikaments mit derselben Pille stabil sein

Frauen, die nicht reproduktionsfähig sind (definiert als postmenopausal für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate (d. h. keine Menstruation hatten) oder sich einer Hysterektomie, Salpingotomie und/oder bilateralen Ovarektomie unterzogen haben), sind ohne die Notwendigkeit der Anwendung von Verhütungsmitteln teilnahmeberechtigt. Zu den akzeptablen Unterlagen gehören schriftliche oder mündliche Unterlagen, die vom Arzt oder dem Personal des Arztes über einen der folgenden Punkte übermittelt werden:

1. Arztbericht/Brief
2. Operationsbericht oder andere Quellendokumentation in der Patientenakte
3. Zusammenfassung der Entlassung
4. Messung des follikelstimulierenden Hormons bis in den Bereich der Menopause erhöht.

Ausschlusskriterien:

• Isolierter Rückfall der extramedullären Erkrankung
• Patienten mit begleitendem genetischem Syndrom wie Fanconi-Anämie, Kostmann-Syndrom, Shwachman-Syndrom oder einem anderen bekannten Knochenmarkinsuffizienzsyndrom.
• Patienten mit Burkitt-Lymphom/Leukämie (d. h. Patienten mit reifer B-Zell-ALL, Leukämie mit B-Zell-[Oberflächen-Immunglobulin (sIg)-positiver und Kappa- oder Lambda-eingeschränkter Positivität] ALL, mit französischer, amerikanischer, britischer [FAB] L3-Morphologie und/oder einer MYC-Translokation)
• Frühere Malignität, es sei denn, sie wird mit kurativer Absicht behandelt und es liegen keine Anzeichen einer aktiven Erkrankung vor > 5 Jahren vor dem Screening vor
• Behandlung mit einem früheren Gentherapieprodukt
• Wurde mit einer früheren Anti-CD19/Anti-CD3-Therapie oder einer anderen Anti-CD19-Therapie behandelt

• Aktive oder latente Hepatitis B oder aktive Hepatitis C oder jede unkontrollierte Infektion beim Screening 8. Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) beim Screening 9. Vorhandensein einer akuten oder ausgedehnten chronischen Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) Grad 2 bis 4 10. Ausgenommen sind folgende Medikamente:

  A. Steroide: Therapeutische Dosen von Steroiden müssen > 72 Stunden vor der Infusion von CTL019 gestoppt werden. Die folgenden physiologischen Ersatzdosen von Steroiden sind jedoch erlaubt: < 6-12 mg/m2/Tag Hydrocortison oder Äquivalent. Topische Steroide sind erlaubt.

  B. Allogene Zelltherapie: Alle Spender-Lymphozyten-Infusionen (DLI) müssen > 6 Wochen vor der CTL019-Infusion abgeschlossen sein c. GVHD-Therapien: Jedes Medikament, das für GVHD verwendet wird, muss > 4 Wochen vor der CTL019-Infusion abgesetzt werden (z. Calcineurin-Inhibitoren, Methotrexat oder andere Chemotherapeutika, Mycophenolyate, Steroide [siehe oben], Rapamycin, Thalidomid oder immunsuppressive Antikörper wie z B. Rituximab, Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF] , Anti-Interleukin-6 [Anti-IL6] oder Anti-Interleukin-6-Rezeptor [Anti-IL6R]) d. Chemotherapie: i. Die folgenden Arzneimittel müssen > 1 Woche vor der CTL019-Infusion abgesetzt werden: Hydroxyharnstoff, Vincristin, 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Methotrexat < 25 mg/m2, Cytosinarabinosid < 10 mg/m2/Tag, Asparaginase ii. Die folgenden Medikamente müssen > 4 Wochen vor der CTL019-Infusion abgesetzt werden: Salvage-Chemotherapie (z. Clofarabin, Cytosinarabinosid >100 mg/m2, Anthrazykline, Cyclophosphamid), ausgenommen die erforderlichen lymphodepletierenden Chemotherapeutika, z. Prophylaxe von ZNS-Erkrankungen i. Die ZNS-Prophylaxebehandlung muss > 1 Woche vor der CTL019-Infusion abgebrochen werden (z. intrathekales Methotrexat).

  11. Aktive Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) durch Malignität, definiert als CNS-3 gemäß den Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Hinweis: Patienten mit einer ZNS-Erkrankung in der Vorgeschichte, die wirksam behandelt wurde, sind teilnahmeberechtigt.

  12. Der Patient hat innerhalb der letzten 30 Tage vor dem Screening ein Prüfpräparat erhalten 13. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen. HINWEIS: Bei weiblichen Studienteilnehmerinnen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 48 Stunden vor der Infusion ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt werden