Изучение эффективности и безопасности CTL019 у взрослых пациентов с ОЛЛ

Критерии включения:

• Рецидивирующий или рефрактерный В-клеточный ОЛЛ взрослых a. Первый или больший рецидив костного мозга (BM) ИЛИ b. Любой рецидив ГМ после аллогенной трансплантации стволовых клеток (ТСК) должен быть > 6 месяцев после ТСК на момент инфузии CTL019 ИЛИ c. Рефрактерный, определяемый отсутствием полного ответа (морфология <5% бластов) после 2 циклов стандартного режима химиотерапии ИЛИ d. Пациенты с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) ALL подходят, если у них непереносимость или неэффективность терапии ингибиторами тирозинкиназы (TKI), или если терапия TKI противопоказана.
• Для пациентов с рецидивом документирование экспрессии опухоли CD19 в костном мозге или периферической крови с помощью проточной цитометрии в течение 3 месяцев после скрининга.

• Адекватная функция органа определяется как:

  а. Функция почек определяется как: i. Креатинин сыворотки <1,5 x ULN OR ii. Расчетный клиренс креатинина или радиоизотопная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) > 60 мл/мин/1,73 м2 б. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) c. Билирубин < 2,0 мг/дл d. Должен иметь минимальный уровень легочного резерва, определяемый как одышка ≤1 степени и пульсовая оксигенация >91% на комнатном воздухе e. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 45 %, подтвержденная эхокардиограммой или методом множественного поглощения (MUGA)

• Костный мозг с ≥ 5% лимфобластов по морфологической оценке при скрининге
• Возраст > 18 лет
• Статус производительности ECOG, который равен 0 или 1 при скрининге
• Подписанное письменное информированное согласие должно быть получено до начала любых процедур исследования.
• После подтверждения всех других критериев приемлемости продукт афереза ​​немобилизованных клеток должен быть получен и принят на производстве. Примечание. Продукт для афереза ​​не будет оцениваться на предмет его приемлемости производственной площадкой до документального подтверждения всех других критериев приемлемости.

• Женщины детородного возраста (определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть) должны дать согласие на использование высокоэффективных методов контрацепции в течение всего периода исследования (1 год после введения CTL019). К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

  1. Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция НЕ являются приемлемыми методами контрацепции)
  2. Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала исследуемого лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
  3. Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для пациентов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.

  4. Должны использоваться ОБЕ следующие формы контрацепции:

     • Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или других форм гормональной контрацепции, которые имеют сравнимую эффективность (частота неудач <1%), например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.
     • Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.
  5. Использование внутриматочных спиралей (ВМС) исключено из-за повышенного риска инфекций и кровотечений в этой популяции.
  6. В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев, прежде чем начать прием исследуемого препарата.

Женщины, не обладающие репродуктивным потенциалом (определяемые как находящиеся в постменопаузе в течение не менее 24 месяцев подряд (т. е. не имевшие менструаций) или перенесшие гистерэктомию, сальпинготомию и/или двустороннюю овариэктомию), имеют право на участие, не требуя использования контрацепции. Приемлемая документация включает письменную или устную документацию, переданную клиницистом или персоналом клинициста одной из следующих организаций:

1. Отчет/письмо врача
2. Оперативный отчет или другая первичная документация в карте пациента
3. Сводка выписки
4. Уровень фолликулостимулирующего гормона повышен до менопаузального диапазона.

Критерий исключения:

• Изолированный рецидив экстрамедуллярного заболевания
• Пациенты с сопутствующим генетическим синдромом, таким как анемия Фанкони, синдром Костмана, синдром Швахмана или любой другой известный синдром недостаточности костного мозга.
• Пациенты с лимфомой/лейкемией Беркитта (т.е. пациенты со зрелым В-клеточным ОЛЛ, лейкемией с В-клетками [положительными на поверхностный иммуноглобулин (sIg) и положительной каппа- или лямбда-ограниченной] ОЛЛ, с французской, американской, британской [FAB] морфологией L3 и/или транслокацией MYC)
• Злокачественное новообразование в анамнезе, за исключением случаев лечения с лечебной целью и отсутствия признаков активного заболевания в течение > 5 лет до скрининга.
• Лечение любым предшествующим продуктом генной терапии
• Проходил лечение любой предшествующей анти-CD19/анти-CD3-терапией или любой другой анти-CD19-терапией

• Активный или латентный гепатит В или активный гепатит С или любая неконтролируемая инфекция при скрининге 8. Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге 9. Наличие острой или обширной хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) 2–4 степени 10. Исключаются следующие лекарства:

  а. Стероиды: Терапевтические дозы стероидов должны быть прекращены > 72 часов до инфузии CTL019. Однако разрешены следующие физиологические заместительные дозы стероидов: < 6-12 мг/м2/день гидрокортизона или эквивалента. Топические стероиды разрешены.

  б. Аллогенная клеточная терапия: любые инфузии донорских лимфоцитов (DLI) должны быть завершены за > 6 недель до инфузии CTL019 c. Терапия РТПХ: любой препарат, используемый для лечения РТПХ, должен быть прекращен за > 4 недели до инфузии CTL019 (например, ингибиторы кальциневрина, метотрексат или другие химиотерапевтические препараты, микофенолят, стероиды [см. выше], рапамицин, талидомид или иммуносупрессивные антитела, такие как в качестве ритуксимаба, против фактора некроза опухоли [анти-ФНО], против интерлейкина 6 [анти-ИЛ6] или против рецептора интерлейкина 6 [анти-ИЛ6Р]) d. Химиотерапия: I. Следующие препараты должны быть прекращены более чем за 1 неделю до инфузии CTL019: гидроксимочевина, винкристин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, метотрексат <25 мг/м2, цитозинарабинозид <10 мг/м2/день, аспарагиназа ii. Прием следующих препаратов должен быть прекращен более чем за 4 недели до инфузии CTL019: спасительная химиотерапия (например, клофарабин, цитозинарабинозид >100 мг/м2, антрациклины, циклофосфамид), исключая необходимые химиотерапевтические препараты, снижающие лимфодренаж e. Профилактика заболеваний ЦНС I. Профилактическое лечение ЦНС должно быть прекращено > за 1 неделю до инфузии CTL019 (например, интратекально метотрексат).

  11. Поражение активной центральной нервной системы (ЦНС) злокачественным новообразованием, определяемое как ЦНС-3 в соответствии с рекомендациями Национальной комплексной онкологической сети (NCCN). Примечание. Пациенты с заболеваниями ЦНС в анамнезе, которые прошли эффективное лечение, будут иметь право на участие.

  12. Пациент получал исследуемый лекарственный препарат в течение последних 30 дней до скрининга 13. Беременные или кормящие (кормящие) женщины. ПРИМЕЧАНИЕ: участники исследования женского пола с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче в течение 48 часов до инфузии.