Estudio de eficacia y seguridad de CTL019 en pacientes adultos con LLA

Criterios de inclusión:

• LLA de células B del adulto en recaída o refractaria a. Primera o mayor recaída en la médula ósea (MO) O b. Cualquier recaída de BM después de un alotrasplante de células madre (SCT) y debe ser > 6 meses desde SCT en el momento de la infusión de CTL019 O c. Refractario según lo definido por no lograr una RC (morfología <5 % de blastos) después de 2 ciclos de un régimen de quimioterapia estándar O d. Los pacientes con LLA con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) son elegibles si son intolerantes o no han respondido a la terapia con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI), o si la terapia con TKI está contraindicada.
• Para pacientes con recaída, documentación de la expresión del tumor CD19 en la médula ósea o sangre periférica mediante citometría de flujo dentro de los 3 meses posteriores a la selección

• Función adecuada del órgano definida como:

  a. Función renal definida como: i. Una creatinina sérica de <1,5 x LSN O ii. Depuración de creatinina calculada o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos > 60 ml/min/1,73 m2 segundo Alanina Aminotransferasa (ALT) < 5 veces el límite superior de lo normal (LSN) c. Bilirrubina < 2.0 mg/dL d. Debe tener un nivel mínimo de reserva pulmonar definido como ≤Grado 1 disnea y oxigenación de pulso > 91% con aire ambiente e. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 45 % confirmada por ecocardiograma o adquisición sincronizada de captación múltiple (MUGA)

• Médula ósea con ≥ 5% de linfoblastos por evaluación morfológica en la selección
• Edad > 18 años
• Un estado funcional de ECOG que es 0 o 1 en la selección
• Se debe obtener un consentimiento informado por escrito firmado antes de cualquier procedimiento de estudio.
• Una vez que se confirmen todos los demás criterios de elegibilidad, el sitio de fabricación debe recibir y aceptar un producto de aféresis de células no movilizadas. Nota: El sitio de fabricación no evaluará la aceptación del producto de aféresis hasta que se confirme documentadamente todos los demás criterios de elegibilidad.

• Las mujeres en edad fértil (definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas) deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante todo el período de estudio (1 año después de la infusión de CTL019). Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

  1. Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente). La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia NO son métodos anticonceptivos aceptables)
  2. Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
  3. Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para pacientes mujeres en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja para ese paciente

  4. Se deben utilizar AMBAS de las siguientes formas de anticoncepción:

     • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla <1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticonceptivo hormonal transdérmico
     • Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida
  5. Se excluye el uso de dispositivos intrauterinos (DIU) debido al mayor riesgo de infección y sangrado en esta población.
  6. En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deben estar estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio.

Las mujeres que no tienen potencial reproductivo (definidas como posmenopáusicas durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, sin menstruación) o que se han sometido a histerectomía, salpingotomía y/u ovariectomía bilateral) son elegibles sin necesidad de utilizar métodos anticonceptivos. La documentación aceptable incluye documentación escrita u oral comunicada por el médico o el personal del médico de uno de los siguientes:

1. Informe/carta del médico
2. Informe operativo u otra documentación fuente en el registro del paciente
3. Resumen de alta
4. La medición de la hormona estimulante del folículo se elevó al rango de la menopausia.

Criterio de exclusión:

• Recaída aislada de enfermedad extramedular
• Pacientes con síndrome genético concomitante como anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Shwachman o cualquier otro síndrome conocido de insuficiencia de la médula ósea.
• Pacientes con linfoma/leucemia de Burkitt (es decir, pacientes con LLA de células B maduras, leucemia con LLA de células B [inmunoglobulina de superficie (sIg) positiva y positividad restringida kappa o lambda], con morfología L3 francesa, estadounidense, británica [FAB] y/o una translocación de MYC)
• Neoplasia maligna previa, a menos que haya sido tratada con intención curativa y sin evidencia de enfermedad activa presente durante > 5 años antes de la selección
• Tratamiento con cualquier producto de terapia génica previo
• Ha recibido tratamiento con cualquier terapia anterior anti-CD19/anti-CD3, o cualquier otra terapia anti-CD19

• Hepatitis B activa o latente o hepatitis C activa, o cualquier infección no controlada en el cribado 8. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en el cribado 9. Presencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda o crónica extensa de grado 2 a 4 10. Se excluyen los siguientes medicamentos:

  a. Esteroides: Las dosis terapéuticas de esteroides deben suspenderse > 72 horas antes de la infusión de CTL019. Sin embargo, se permiten las siguientes dosis fisiológicas de reemplazo de esteroides: < 6-12 mg/m2/día de hidrocortisona o equivalente. Los esteroides tópicos están permitidos.

  b. Terapia celular alogénica: cualquier infusión de linfocitos de donantes (DLI) debe completarse > 6 semanas antes de la infusión de CTL019 c. Terapias para la EICH: Cualquier fármaco utilizado para la EICH debe interrumpirse > 4 semanas antes de la infusión de CTL019 (p. inhibidores de calcineurina, metotrexato u otros medicamentos de quimioterapia, micofenolato, esteroides [ver arriba], rapamicina, talidomida o anticuerpos inmunosupresores como como rituximab, anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF], anti-interleucina 6 [anti-IL6] o anti-receptor de interleucina 6 [anti-IL6R]) d. Quimioterapia: i. Los siguientes medicamentos deben suspenderse >1 semana antes de la infusión de CTL019: hidroxiurea, vincristina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, metotrexato <25 mg/m2, arabinósido de citosina <10 mg/m2/día, asparaginasa ii. Los siguientes medicamentos deben suspenderse > 4 semanas antes de la infusión de CTL019: quimioterapia de rescate (p. clofarabina, arabinósido de citosina >100 mg/m2, antraciclinas, ciclofosfamida), excluyendo los medicamentos de quimioterapia requeridos para la eliminación de linfocitos e. Profilaxis de enfermedades del SNC i. El tratamiento de profilaxis del SNC debe interrumpirse > 1 semana antes de la infusión de CTL019 (p. metotrexato intratecal).

  11. Compromiso activo del Sistema Nervioso Central (SNC) por malignidad, definido como SNC-3 según las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN). Nota: Serán elegibles los pacientes con antecedentes de enfermedad del SNC que haya sido tratada de manera efectiva.

  12. El paciente ha recibido un medicamento en investigación en los últimos 30 días antes de la selección 13. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes). NOTA: las participantes femeninas del estudio con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa realizada dentro de las 48 horas anteriores a la infusión