Studie účinnosti a bezpečnosti CTL019 u dospělých pacientů s ALL

Kritéria pro zařazení:

• Recidivující nebo refrakterní ALL dospělých B-buněk a. První nebo větší relaps kostní dřeně (BM) NEBO b. Jakýkoli relaps BM po alogenní transplantaci kmenových buněk (SCT) a musí být > 6 měsíců od SCT v době infuze CTL019 NEBO c. Refrakterní, jak je definováno nedosažením CR (morfologie <5 % blastů) po 2 cyklech standardního chemoterapeutického režimu NEBO d. Pacienti s ALL s pozitivním chromozomem Philadelphia (Ph+) jsou vhodní, pokud netolerují léčbu inhibitorem tyrozinkinázy (TKI) nebo u nich selhala, nebo pokud je léčba TKI kontraindikována.
• U pacientů s relapsem dokumentace exprese nádoru CD19 v kostní dřeni nebo periferní krvi průtokovou cytometrií do 3 měsíců od screeningu

• Přiměřená funkce orgánů definovaná jako:

  A. Renální funkce definovaná jako: i. Sérový kreatinin <1,5 x ULN NEBO ii. Vypočtená clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace radioizotopu (GFR) > 60 ml/min/1,73 m2 b. alaninaminotransferáza (ALT) < 5násobek horní hranice normy (ULN) c. Bilirubin < 2,0 mg/dl d. Musí mít minimální úroveň plicní rezervy definovanou jako dušnost ≤ 1. stupně a pulsní oxygenaci > 91 % na vzduchu v místnosti e. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 45 % potvrzená echokardiogramem nebo vícenásobným vychytáváním Gated Acquisition (MUGA)

• Kostní dřeň s ≥ 5 % lymfoblastů podle morfologického hodnocení při screeningu
• Věk > 18 let
• Stav výkonu ECOG, který je při screeningu buď 0, nebo 1
• Před jakýmikoli postupy studie je nutné získat podepsaný písemný informovaný souhlas
• Jakmile jsou potvrzena všechna ostatní kritéria způsobilosti, musí být produkt aferézy nemobilizovaných buněk přijat a přijat výrobním místem. Poznámka: Produkt Apheresis nebude hodnocen z hlediska přijetí výrobním místem, dokud nebude dokumentováno potvrzení všech ostatních kritérií způsobilosti.

• Ženy ve fertilním věku (definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět) musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce po celou dobu studie (1 rok po infuzi CTL019). Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

  1. Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení NEJSOU přijatelné metody antikoncepce)
  2. Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
  3. Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). U pacientek ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta

  4. Je nutné používat OBĚ z následujících forem antikoncepce:

     • Používání perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce
     • Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem
  5. Použití nitroděložních tělísek (IUD) je vyloučeno kvůli zvýšenému riziku infekce a krvácení u této populace
  6. V případě užívání perorální antikoncepce musí být ženy stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studie.

Ženy, které nemají reprodukční potenciál (definované jako postmenopauzální alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. neměly žádnou menstruaci) nebo podstoupily hysterektomii, salpingotomii a/nebo bilaterální ooforektomii), jsou způsobilé bez nutnosti použití antikoncepce. Přijatelná dokumentace zahrnuje písemnou nebo ústní dokumentaci sdělenou lékařem nebo klinickým personálem jednoho z následujících:

1. Zpráva/dopis lékaře
2. Operativní zpráva nebo jiná zdrojová dokumentace v záznamu pacienta
3. Shrnutí vypouštění
4. Měření folikuly stimulujícího hormonu se zvýšilo do rozmezí menopauzy.

Kritéria vyloučení:

• Izolovaný relaps extramedulárního onemocnění
• Pacienti se souběžným genetickým syndromem, jako je Fanconiho anémie, Kostmannův syndrom, Shwachmanův syndrom nebo jakýkoli jiný známý syndrom selhání kostní dřeně.
• Pacienti s Burkittovým lymfomem/leukémií (tj. pacienti se zralou B-buněčnou ALL, leukémií s B-buňkami [pozitivní povrchový imunoglobulin (sIg) a kappa nebo lambda omezená pozitivita] ALL, s francouzskou, americkou, britskou [FAB] L3 morfologií a/nebo translokací MYC)
• Předchozí malignita, pokud nebyla léčena s kurativním záměrem a bez známek aktivního onemocnění déle než 5 let před screeningem
• Léčba jakýmkoli předchozím produktem genové terapie
• Podstoupil léčbu jakoukoli předchozí terapií anti-CD19/anti-CD3 nebo jakoukoli jinou terapií anti-CD19

• Aktivní nebo latentní hepatitida B nebo aktivní hepatitida C nebo jakákoli nekontrolovaná infekce při screeningu 8. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) při screeningu 9. Přítomnost 2. až 4. stupně akutní nebo rozsáhlé chronické reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) 10. Následující léky jsou vyloučeny:

  A. Steroidy: Terapeutické dávky steroidů musí být ukončeny > 72 hodin před infuzí CTL019. Jsou však povoleny následující fyziologické substituční dávky steroidů: < 6-12 mg/m2/den hydrokortison nebo ekvivalent. Topické steroidy jsou povoleny.

  b. Alogenní buněčná terapie: Jakákoli infuze dárcovských lymfocytů (DLI) musí být dokončena > 6 týdnů před infuzí CTL019. Terapie GVHD: Jakýkoli lék používaný k léčbě GVHD musí být zastaven > 4 týdny před infuzí CTL019 (např. inhibitory kalcineurinu, metotrexát nebo jiná chemoterapeutická léčiva, mykofenolyát, University of Pennsylvania Strana 20 z 138 Onkologický protokol Protokol č. UPCC#07414/CCTL019B2207J V00.1 04-02-2014 steroidy [viz výše], rapalidomycin, jako imunosupresiva, protilátky jako rituximab, protinádorový nekrotický faktor [anti-TNF], anti-interleukin 6 [anti-IL6] nebo anti-interleukin 6 receptor [anti-IL6R]) d. Chemoterapie: i. Následující léky musí být vysazeny > 1 týden před infuzí CTL019: hydroxymočovina, vinkristin, 6-merkaptopurin, 6-thioguanin, metotrexát <25 mg/m2, cytosinarabinosid <10 mg/m2/den, asparagináza ii. Následující léky musí být vysazeny > 4 týdny před infuzí CTL019: záchranná chemoterapie (např. klofarabin, cytosinarabinosid > 100 mg/m2, antracykliny, cyklofosfamid), s výjimkou požadovaných léků pro chemoterapii snižující lymfodepleci e. profylaxe onemocnění CNS i. Léčba profylaxe CNS musí být ukončena > 1 týden před infuzí CTL019 (např. intratekální methotrexát).

  11. Postižení aktivního centrálního nervového systému (CNS) maligním onemocněním, definované jako CNS-3 podle směrnic National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Poznámka: Pacienti s anamnézou onemocnění CNS, kteří byli účinně léčeni, budou způsobilí.

  12. Pacient dostal hodnocený léčivý přípravek během posledních 30 dnů před screeningem 13. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy. POZNÁMKA: Účastnice studie s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 48 hodin před infuzí