Undersøgelse af effektivitet og sikkerhed af CTL019 hos voksne ALLE patienter

Inklusionskriterier:

• Recidiverende eller refraktær voksen B-celle ALL a. Første eller større tilbagefald af knoglemarv (BM) ELLER b. Ethvert BM-tilbagefald efter allogen stamcelletransplantation (SCT) og skal være > 6 måneder fra SCT på tidspunktet for CTL019-infusion ELLER c. Refraktær som defineret ved ikke at opnå en CR (morfologi <5 % blaster) efter 2 cyklusser af et standard kemoterapi regime ELLER d. Patienter med Philadelphia-kromosompositive (Ph+) ALL er kvalificerede, hvis de er intolerante over for eller har mislykket behandling med tyrosinkinasehæmmere (TKI), eller hvis TKI-behandling er kontraindiceret.
• For patienter med recidiv, dokumentation af CD19-tumorekspression i knoglemarv eller perifert blod ved flowcytometri inden for 3 måneder efter screening

• Tilstrækkelig organfunktion defineret som:

  en. Nyrefunktion defineret som: i. Et serumkreatinin på <1,5 x ULN ELLER ii. Beregnet kreatininclearance eller radioisotop Glomerulær Filtration Rate (GFR) > 60 ml/min/1,73 m2 b. Alanin Aminotransferase (ALT) < 5 gange den øvre grænse for normal (ULN) c. Bilirubin < 2,0 mg/dL d. Skal have et minimumsniveau af lungereserve defineret som ≤Grade 1 dyspnø og pulsiltning > 91 % på rumluft f.eks. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 % bekræftet af ekkokardiogram eller Multiple Uptake Gated Acquisition (MUGA)

• Knoglemarv med ≥ 5 % lymfoblaster ved morfologisk vurdering ved screening
• Alder > 18 år
• En ECOG Performance Status, der er enten 0 eller 1 ved screening
• Underskrevet skriftlig informeret samtykke skal indhentes forud for undersøgelsesprocedurer
• Når alle andre berettigelseskriterier er bekræftet, skal et afereseprodukt af ikke-mobiliserede celler modtages og accepteres af fremstillingsstedet. Bemærk: Aferese-produktet vil ikke blive vurderet til accept af produktionsstedet, før dokumenteret bekræftelse af alle andre berettigelseskriterier.

• Kvinder i den fødedygtige alder (defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide) skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder i hele undersøgelsesperioden (1 år efter CTL019-infusionen). Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

  1. Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er IKKE acceptable præventionsmetoder)
  2. Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
  3. Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening). For kvindelige patienter i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for denne patient

  4. BEGGE af følgende præventionsformer skal anvendes:

     • Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller andre former for hormonprævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1%), for eksempel hormonvaginal ring eller transdermal hormonprævention
     • Barrierepræventionsmetoder: Kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille
  5. Brug af intrauterin udstyr (IUD) er udelukket på grund af øget risiko for infektion og blødning i denne population
  6. I tilfælde af brug af oral prævention skal kvinder være stabile på den samme pille i minimum 3 måneder, før de tager undersøgelsesbehandling

Kvinder, der ikke er af reproduktionspotentiale (defineret som postmenopausale i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. ikke har haft nogen menstruation) eller har gennemgået hysterektomi, salpingotomi og/eller bilateral oophorektomi) er berettigede uden at kræve brug af prævention. Acceptabel dokumentation omfatter skriftlig eller mundtlig dokumentation kommunikeret af klinikeren eller klinikerens personale af en af ​​følgende:

1. Lægerapport/brev
2. Driftsrapport eller anden kildedokumentation i patientjournalen
3. Udskrivningsoversigt
4. Follikelstimulerende hormonmåling forhøjet til overgangsalderen.

Ekskluderingskriterier:

• Isoleret ekstramedullær sygdomstilbagefald
• Patienter med samtidig genetisk syndrom såsom Fanconi anæmi, Kostmann syndrom, Shwachman syndrom eller ethvert andet kendt knoglemarvssvigt syndrom.
• Patienter med Burkitts lymfom/leukæmi (dvs. patienter med moden B-celle ALL, leukæmi med B-celle [overflade Immunoglobulin (sIg) positiv og kappa eller lambda begrænset positivitet] ALL, med fransk, amerikansk, britisk [FAB] L3 morfologi og/eller en MYC translokation)
• Tidligere malignitet, medmindre behandlet med kurativ hensigt og uden tegn på aktiv sygdom til stede i > 5 år før screening
• Behandling med et hvilket som helst tidligere genterapiprodukt
• Har været i behandling med en hvilken som helst tidligere anti-CD19/anti-CD3-behandling eller anden anti-CD19-behandling

• Aktiv eller latent hepatitis B eller aktiv hepatitis C eller enhver ukontrolleret infektion ved screening 8. Human Immundefekt Virus (HIV) infektion ved screening 9. Tilstedeværelse af grad 2 til 4 akut eller omfattende kronisk graft-versus-host-sygdom (GVHD) 10. Følgende medicin er udelukket:

  en. Steroider: Terapeutiske doser af steroider skal stoppes > 72 timer før CTL019-infusion. Dog er følgende fysiologiske erstatningsdoser af steroider tilladt: < 6-12 mg/m2/dag hydrocortison eller tilsvarende. Aktuelle steroider er tilladt.

  b. Allogen cellulær terapi: Enhver donorlymfocytinfusion (DLI) skal afsluttes > 6 uger før CTL019-infusion c. GVHD-behandlinger: Ethvert lægemiddel, der anvendes til GVHD, skal stoppes > 4 uger før CTL019-infusion (f.eks. calcineurinhæmmere, methotrexat eller andre kemoterapeutiske lægemidler, mycophenolyat, University of Pennsylvania Side 20 af 138 Oncology Protocol Protocol No. som rituximab, anti-tumor nekrose faktor [anti-TNF], anti-interleukin 6 [anti-IL6] eller anti-interleukin 6 receptor [anti-IL6R]) d. Kemoterapi: i. Følgende lægemidler skal stoppes >1 uge før CTL019-infusion: hydroxyurinstof, vincristin, 6-mercaptopurin, 6-thioguanin, methotrexat <25 mg/m2, cytosin arabinosid <10 mg/m2/dag, asparaginase ii. Følgende lægemidler skal stoppes >4 uger før CTL019-infusion: bjærgningskemoterapi (f.eks. clofarabin, cytosin arabinosid >100mg/m2, anthracycliner, cyclophosphamid), med undtagelse af de påkrævede lymfodepletterende kemoterapimidler, f. CNS-sygdomsprofylakse i. CNS-profylaksebehandling skal stoppes > 1 uge før CTL019-infusion (f. intratekal methotrexat).

  11. Aktivt centralnervesystem (CNS) involvering ved malignitet, defineret som CNS-3 i henhold til National Comprehensive Cancer Network (NCCN) retningslinjer. Bemærk: Patienter med en historie med CNS-sygdom, som er blevet effektivt behandlet, vil være kvalificerede.

  12. Patienten har modtaget et forsøgslægemiddel inden for de sidste 30 dage før screening 13. Gravide eller ammende (ammende) kvinder. BEMÆRK: kvindelige forsøgsdeltagere med reproduktionspotentiale skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest udført inden for 48 timer før infusion