Tutkimus CTL019:n tehokkuudesta ja turvallisuudesta kaikilla aikuispotilailla

Sisällyttämiskriteerit:

• Relapsoitunut tai tulenkestävä aikuisen B-solu KAIKKI a. Ensimmäinen tai suurempi luuytimen (BM) uusiutuminen TAI b. Kaikki BM-relapsi allogeenisen kantasolusiirron (SCT) jälkeen, ja sen on oltava yli 6 kuukautta SCT:stä CTL019-infuusion aikaan TAI c. Tulenkestävä määritellyllä tavalla, kun se ei saavuta CR-arvoa (morfologia <5 % blasteja) kahden tavanomaisen kemoterapiajakson jälkeen TAI d. Potilaat, joilla on Philadelphia-kromosomipositiivinen (Ph+) ALL, ovat kelvollisia, jos he eivät siedä tyrosiinikinaasin estäjähoitoa (TKI) tai ovat epäonnistuneet tai jos TKI-hoito on vasta-aiheista.
• Uusiutuneilla potilailla CD19-kasvaimen ilmentymisen dokumentointi luuytimessä tai ääreisveressä virtaussytometrialla 3 kuukauden sisällä seulonnasta

• Riittävä elimen toiminta määritellään seuraavasti:

  a. Munuaisten toiminta määritellään seuraavasti: i. Seerumin kreatiniini <1,5 x ULN TAI ii. Laskettu kreatiniinipuhdistuma tai radioisotooppi Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) > 60 ml/min/1,73 m2 b. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) < 5 kertaa normaalin yläraja (ULN) c. Bilirubiini < 2,0 mg/dl d. Keuhkovarannon vähimmäistaso on määritelty ≤Grased 1 hengenahdoksi ja pulssin hapetus > 91 % huoneilmasta esim. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 45 %, joka on vahvistettu sydämen kaikututkimuksella tai Multiple Uptake Gated Acquisition (MUGA)

• Luuydin, jossa on ≥ 5 % lymfoblasteja morfologisen arvioinnin perusteella seulonnassa
• Ikä > 18 vuotta
• ECOG-suorituskykytila, joka on joko 0 tai 1 seulonnassa
• Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus on hankittava ennen kaikkia tutkimustoimenpiteitä
• Kun kaikki muut kelpoisuuskriteerit on vahvistettu, valmistuspaikan on vastaanotettava ja hyväksytty mobilisoimattomien solujen afereesituote. Huomautus: Apheresis-tuotetta ei arvioida hyväksyttäväksi valmistuspaikalla ennen kuin kaikki muut kelpoisuuskriteerit on dokumentoitu.

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (määriteltynä kaikki naiset, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi) on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimusjakson ajan (1 vuosi CTL019-infuusion jälkeen). Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

  1. Täydellinen raittius (kun tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus EIVÄT ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
  2. Naisten sterilointi (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto leikatulla kohdunpoistolla tai ilman) tai munanjohtimien ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla
  3. Miesten sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa). Tutkimukseen osallistuvien naispotilaiden osalta vasektomoidun mieskumppanin tulee olla potilaan ainoa kumppani

  4. Molempia seuraavista ehkäisymenetelmistä on käytettävä:

     • Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien tai muiden hormonaalisten ehkäisymuotojen käyttö, joilla on vastaava teho (epäonnistumisprosentti < 1 %), esimerkiksi hormonaalinen emätinrengas tai transdermaalinen hormoniehkäisy
     • Esteehkäisymenetelmät: Kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa
  5. Kohdunsisäisten laitteiden (IUD) käyttö on poissuljettu lisääntyneen infektio- ja verenvuotoriskin vuoksi tässä populaatiossa
  6. Suun kautta otettavaa ehkäisyä käytettäessä naisten on oltava vakaasti samoilla pillereillä vähintään 3 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista.

Naiset, jotka eivät ole lisääntymiskykyisiä (määritelty postmenopausaalisille vähintään 24 peräkkäisen kuukauden ajan (eli heillä ei ole ollut kuukautisia) tai joille on tehty kohdunpoisto, salpingotomia ja/tai molemminpuolinen munanpoistoleikkaus), ovat kelvollisia ilman ehkäisyn käyttöä. Hyväksyttäviä asiakirjoja ovat kirjalliset tai suulliset asiakirjat, jotka lääkäri tai kliinikon henkilökunta on toimittanut jostakin seuraavista:

1. Lääkärin raportti/kirje
2. Leikkausraportti tai muu lähdedokumentaatio potilastiedotteessa
3. Vastuuvapaus yhteenveto
4. Follikkelia stimuloivan hormonin mittaus nostettu vaihdevuosien alueelle.

Poissulkemiskriteerit:

• Eristetty ekstramedullaarisen taudin uusiutuminen
• Potilaat, joilla on samanaikainen geneettinen oireyhtymä, kuten Fanconin anemia, Kostmannin oireyhtymä, Shwachmanin oireyhtymä tai mikä tahansa muu tunnettu luuytimen vajaatoiminnan oireyhtymä.
• Potilaat, joilla on Burkittin lymfooma/leukemia (esim. potilaat, joilla on kypsä B-solu ALL, leukemia, jossa on B-solu [pinnan immunoglobuliini (sIg) positiivinen ja kappa- tai lambdapositiivisuus] ALL, joilla on ranskalainen, amerikkalainen, brittiläinen [FAB] L3 morfologia ja/tai MYC-translokaatio)
• Aiempi pahanlaatuinen syöpä, ellei sitä ole hoidettu parantavalla tarkoituksella ja ilman näyttöä aktiivisesta sairaudesta yli 5 vuoteen ennen seulontaa
• Hoito millä tahansa aikaisemmalla geeniterapiatuotteella
• on saanut hoitoa millä tahansa aiemmalla anti-CD19/anti-CD3-hoidolla tai millä tahansa muulla anti-CD19-hoidolla

• Aktiivinen tai piilevä hepatiitti B tai aktiivinen C-hepatiitti tai mikä tahansa hallitsematon infektio seulonnassa 8. Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio seulonnassa 9. Asteiden 2–4 akuutti tai laaja krooninen käänteishyljintäsairaus (GVHD) 10. Seuraavat lääkkeet on suljettu pois:

  a. Steroidit: Steroidien terapeuttiset annokset on lopetettava > 72 tuntia ennen CTL019-infuusiota. Seuraavat fysiologiset korvausannokset steroideja ovat kuitenkin sallittuja: < 6-12 mg/m2/vrk hydrokortisonia tai vastaavaa. Paikalliset steroidit ovat sallittuja.

  b. Allogeeninen soluhoito: Kaikki luovuttajan lymfosyytti-infuusiot (DLI) on suoritettava > 6 viikkoa ennen CTL019-infuusiota. c. GVHD-hoidot: Kaikki GVHD:hen käytettävät lääkkeet on lopetettava > 4 viikkoa ennen CTL019-infuusiota (esim. kalsineuriinin estäjät, metotreksaatti tai muut kemoterapialääkkeet, mykofenolyaatti, Pennsylvanian yliopisto Sivu 20/138 Onkologiaprotokollan protokolla nro UPCC#07414/CCTL019B2207J V00.1 04-02-2014], antibiootti-, immunopressio-, ts. rituksimabina, kasvaimen nekroositekijänä [anti-TNF], anti-interleukiini 6 [anti-IL6] tai anti-interleukiini 6 -reseptorina [anti-IL6R]) d. Kemoterapia: i. Seuraavien lääkkeiden käyttö on lopetettava > 1 viikko ennen CTL019-infuusiota: hydroksiurea, vinkristiini, 6-merkaptopuriini, 6-tioguaniini, metotreksaatti <25 mg/m2, sytosiiniarabinosidi <10 mg/m2/vrk, asparaginaasi ii. Seuraavien lääkkeiden käyttö on lopetettava > 4 viikkoa ennen CTL019-infuusiota: pelastava kemoterapia (esim. klofarabiini, sytosiiniarabinosidi > 100 mg/m2, antrasykliinit, syklofosfamidi), lukuun ottamatta tarvittavia lymfaattia heikentäviä kemoterapialääkkeitä, esim. Keskushermoston sairauksien ennaltaehkäisy i. Keskushermoston profylaksihoito on lopetettava > 1 viikko ennen CTL019-infuusiota (esim. intratekaalinen metotreksaatti).

  11. Aktiivisen keskushermoston (CNS) osallisuus pahanlaatuisuuden vuoksi, joka määritellään CNS-3:ksi National Comprehensive Cancer Networkin (NCCN) ohjeiden mukaan. Huomautus: Potilaat, joilla on aiemmin ollut tehokkaasti hoidettu keskushermostosairaus, ovat kelvollisia.

  12. Potilas on saanut tutkimuslääkettä viimeisten 30 päivän aikana ennen seulontaa 13. Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset. HUOMAUTUS: lisääntymiskykyisille naispuolisille tutkimukseen osallistujille on tehtävä negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 48 tunnin sisällä ennen infuusiota