Studie av effektivitet och säkerhet av CTL019 hos vuxna ALLA patienter

Inklusionskriterier:

• Återfallande eller refraktär vuxen B-cell ALL a. Första eller större återfall i benmärg (BM) ELLER b. Varje återfall av BM efter allogen stamcellstransplantation (SCT) och måste vara > 6 månader från SCT vid tidpunkten för CTL019-infusion ELLER c. Refraktär enligt definition genom att inte uppnå en CR (morfologi <5 % blaster) efter 2 cykler av en standard kemoterapiregim ELLER d. Patienter med Philadelphia-kromosompositiv (Ph+) ALL är berättigade om de är intoleranta mot eller har misslyckad behandling med tyrosinkinashämmare (TKI), eller om TKI-behandling är kontraindicerad.
• För patienter med återfall, dokumentation av CD19-tumöruttryck i benmärg eller perifert blod genom flödescytometri inom 3 månader efter screening

• Adekvat organfunktion definierad som:

  a. Njurfunktion definierad som: i. Ett serumkreatinin på <1,5 x ULN ELLER ii. Beräknad kreatininclearance eller radioisotop Glomerulär filtreringshastighet (GFR) > 60 ml/min/1,73 m2 b. alaninaminotransferas (ALT) < 5 gånger den övre normalgränsen (ULN) c. Bilirubin < 2,0 mg/dL d. Måste ha en miniminivå av lungreserv definierad som ≤Grad 1 andnöd och pulssyresättning > 91 % på rumsluft t.ex. Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 % bekräftad av ekokardiogram eller Multiple Uptake Gated Acquisition (MUGA)

• Benmärg med ≥ 5 % lymfoblaster genom morfologisk bedömning vid screening
• Ålder > 18 år
• En ECOG Performance Status som är antingen 0 eller 1 vid screening
• Undertecknat skriftligt informerat samtycke måste erhållas före eventuella studieprocedurer
• När alla andra behörighetskriterier har bekräftats, måste en aferesprodukt av icke-mobiliserade celler tas emot och accepteras av tillverkningsstället. Obs: Aferes-produkten kommer inte att bedömas för acceptans av tillverkningsplatsen förrän dokumenterad bekräftelse av alla andra behörighetskriterier.

• Kvinnor i fertil ålder (definieras som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida) måste gå med på att använda högeffektiva preventivmetoder under hela studieperioden (1 år efter CTL019-infusionen). Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

  1. Total abstinens (när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk avhållsamhet (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är INTE acceptabla preventivmetoder)
  2. Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi) eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandling. Vid enbart ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande hormonnivåbedömning
  3. Sterilisering av män (minst 6 månader före screening). För kvinnliga patienter i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten

  4. BÅDA följande former av preventivmedel måste användas:

     • Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller andra former av hormonella preventivmedel som har jämförbar effekt (felfrekvens <1%), till exempel hormonring eller transdermal hormonprevention
     • Barriärmetoder för preventivmedel: Kondom eller Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium
  5. Användning av intrauterina enheter (IUD) är uteslutna på grund av ökade risker för infektion och blödning i denna population
  6. Vid användning av p-piller måste kvinnor vara stabila på samma piller i minst 3 månader innan de tar studiebehandling

Kvinnor som inte har reproduktionspotential (definieras som postmenopausala i minst 24 månader i följd (dvs inte har haft någon mens) eller har genomgått hysterektomi, salpingotomi och/eller bilateral ooforektomi) är berättigade utan att behöva använda preventivmedel. Godtagbar dokumentation inkluderar skriftlig eller muntlig dokumentation som kommunicerats av läkare eller läkares personal om något av följande:

1. Läkarrapport/brev
2. Verksamhetsberättelse eller annan källdokumentation i patientjournalen
3. Utskrivningssammanfattning
4. Follikelstimulerande hormonmätning förhöjd till klimakteriet.

Exklusions kriterier:

• Isolerad återfall av extramedullär sjukdom
• Patienter med samtidig genetiskt syndrom som Fanconi-anemi, Kostmanns syndrom, Shwachmans syndrom eller något annat känt benmärgssviktsyndrom.
• Patienter med Burkitts lymfom/leukemi (dvs. patienter med mogen B-cell ALL, leukemi med B-cell [ytimmunoglobulin (sIg) positiv och kappa eller lambda begränsad positivitet] ALL, med fransk, amerikansk, brittisk [FAB] L3 morfologi och/eller en MYC translokation)
• Tidigare malignitet, såvida inte behandlad med kurativ avsikt och utan tecken på aktiv sjukdom närvarande i > 5 år före screening
• Behandling med någon tidigare genterapiprodukt
• Har haft behandling med någon tidigare anti-CD19/anti-CD3-terapi eller någon annan anti-CD19-terapi

• Aktiv eller latent hepatit B eller aktiv hepatit C, eller någon okontrollerad infektion vid screening 8. Humant immunbristvirus (HIV)-infektion vid screening 9. Förekomst av grad 2 till 4 akut eller omfattande kronisk graft-versus-host-sjukdom (GVHD) 10. Följande mediciner är uteslutna:

  a. Steroider: Terapeutiska doser av steroider måste stoppas > 72 timmar före CTL019-infusion. Följande fysiologiska ersättningsdoser av steroider är dock tillåtna: < 6-12 mg/m2/dag hydrokortison eller motsvarande. Aktuella steroider är tillåtna.

  b. Allogen cellulär terapi: Alla donatorlymfocytinfusioner (DLI) måste avslutas > 6 veckor före CTL019-infusion c. GVHD-terapier: Alla läkemedel som används för GVHD måste stoppas > 4 veckor före CTL019-infusion (t.ex. kalcineurinhämmare, metotrexat eller andra kemoterapiläkemedel, mykofenolyat, University of Pennsylvania Sida 20 av 138 Oncology Protocol Protocol No. UPCC#07414/CCTL019B2207J V00.1 2014-02-04, steroider, steroider, rapalide, eller antikroppar [se ovan] som rituximab, anti-tumörnekrosfaktor [anti-TNF], anti-interleukin 6 [anti-IL6] eller anti-interleukin 6-receptor [anti-IL6R]) d. Kemoterapi: i. Följande läkemedel måste stoppas >1 vecka före CTL019-infusion: hydroxiurea, vinkristin, 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, metotrexat <25 mg/m2, cytosinarabinosid <10 mg/m2/dag, asparaginas ii. Följande läkemedel måste stoppas >4 veckor före CTL019-infusion: bärgningskemoterapi (t.ex. clofarabin, cytosin arabinosid >100 mg/m2, antracykliner, cyklofosfamid), exklusive de erforderliga lymfodpletterande kemoterapiläkemedlen t.ex. CNS-sjukdomsprofylax i. CNS-profylaxbehandling måste avbrytas > 1 vecka före CTL019-infusion (t. intratekalt metotrexat).

  11. Aktivt centrala nervsystemet (CNS) involvering av malignitet, definierat som CNS-3 enligt National Comprehensive Cancer Network (NCCN) riktlinjer. Obs: Patienter med en historia av CNS-sjukdom som har behandlats effektivt kommer att vara berättigade.

  12. Patienten har fått ett prövningsläkemedel inom de senaste 30 dagarna före screening 13. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor. OBS: kvinnliga studiedeltagare med reproduktionspotential måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest utfört inom 48 timmar före infusion