Studie av effektivitet og sikkerhet av CTL019 hos voksne ALLE pasienter

Inklusjonskriterier:

• Tilbakefallende eller refraktær voksen B-celle ALL a. Første eller større tilbakefall av benmarg (BM) ELLER b. Ethvert BM-tilbakefall etter allogen stamcelletransplantasjon (SCT) og må være > 6 måneder fra SCT på tidspunktet for CTL019-infusjon ELLER c. Refraktær som definert ved ikke å oppnå en CR (morfologi <5 % blaster) etter 2 sykluser med et standard kjemoterapiregime ELLER d. Pasienter med Philadelphia-kromosompositiv (Ph+) ALL er kvalifisert dersom de er intolerante eller har mislykket behandling med tyrosinkinasehemmere (TKI), eller hvis TKI-behandling er kontraindisert.
• For tilbakefallspasienter, dokumentasjon av CD19-tumorekspresjon i benmarg eller perifert blod ved flowcytometri innen 3 måneder etter screening

• Tilstrekkelig organfunksjon definert som:

  en. Nyrefunksjon definert som: i. Et serumkreatinin på <1,5 x ULN ELLER ii. Beregnet kreatininclearance eller radioisotop Glomerulær Filtrasjonshastighet (GFR) > 60 ml/min/1,73 m2 b. Alanine Aminotransferase (ALT) < 5 ganger øvre normalgrense (ULN) c. Bilirubin < 2,0 mg/dL d. Må ha et minimumsnivå av lungereserve definert som ≤Grade 1 dyspné og pulsoksygenering > 91 % på romluft, f.eks. Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 45 % bekreftet av ekkokardiogram eller Multiple Uptake Gated Acquisition (MUGA)

• Benmarg med ≥ 5 % lymfoblaster ved morfologisk vurdering ved screening
• Alder > 18 år
• En ECOG-ytelsesstatus som er enten 0 eller 1 ved screening
• Signert skriftlig informert samtykke må innhentes før eventuelle studieprosedyrer
• Når alle andre kvalifikasjonskriterier er bekreftet, må ha et afereseprodukt av ikke-mobiliserte celler mottatt og akseptert av produksjonsstedet. Merk: Afereseprodukt vil ikke bli vurdert for aksept av produksjonsstedet før dokumentert bekreftelse av alle andre kvalifikasjonskriterier.

• Kvinner i fertil alder (definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide) må godta å bruke svært effektive prevensjonsmetoder under hele studieperioden (1 år etter CTL019-infusjonen). Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

  1. Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er IKKE akseptable prevensjonsmetoder)
  2. Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
  3. Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening). For kvinnelige pasienter i studien bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for denne pasienten

  4. BEGGE av følgende former for prevensjon må brukes:

     • Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate <1 %), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon
     • Barriereprevensjonsmetoder: Kondom eller okklusiv hette (membran eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille
  5. Bruk av intrauterin utstyr (IUD) er utelukket på grunn av økt risiko for infeksjon og blødning i denne populasjonen
  6. Ved bruk av oral prevensjon må kvinner være stabile på samme p-pille i minimum 3 måneder før de tar studiebehandling

Kvinner som ikke har reproduktivt potensial (definert som postmenopausale i minst 24 måneder på rad (dvs. ikke har hatt menstruasjon) eller har gjennomgått hysterektomi, salpingotomi og/eller bilateral ooforektomi) er kvalifisert uten å kreve bruk av prevensjon. Akseptabel dokumentasjon inkluderer skriftlig eller muntlig dokumentasjon formidlet av klinikeren eller klinikerens stab av ett av følgende:

1. Legerapport/brev
2. Driftsrapport eller annen kildedokumentasjon i pasientjournalen
3. Utskrivningssammendrag
4. Follikkelstimulerende hormonmåling forhøyet til overgangsalderen.

Ekskluderingskriterier:

• Isolert ekstramedullær sykdom tilbakefall
• Pasienter med samtidig genetisk syndrom som Fanconi-anemi, Kostmann-syndrom, Shwachman-syndrom eller andre kjente benmargssviktsyndrom.
• Pasienter med Burkitts lymfom/leukemi (dvs. pasienter med moden B-celle ALL, leukemi med B-celle [overflateimmunoglobulin (sIg) positiv og kappa eller lambda begrenset positivitet] ALL, med fransk, amerikansk, britisk [FAB] L3 morfologi og/eller en MYC translokasjon)
• Tidligere malignitet, med mindre behandlet med kurativ hensikt og uten tegn på aktiv sykdom tilstede i > 5 år før screening
• Behandling med et hvilket som helst tidligere genterapiprodukt
• Har hatt behandling med noen tidligere anti-CD19/anti-CD3-behandling, eller annen anti-CD19-behandling

• Aktiv eller latent hepatitt B eller aktiv hepatitt C, eller enhver ukontrollert infeksjon ved screening 8. Human Immunodeficiency Virus (HIV)-infeksjon ved screening 9. Tilstedeværelse av grad 2 til 4 akutt eller omfattende kronisk graft-versus-host-sykdom (GVHD) 10. Følgende medisiner er ekskludert:

  en. Steroider: Terapeutiske doser av steroider må stoppes > 72 timer før CTL019-infusjon. Imidlertid er følgende fysiologiske erstatningsdoser av steroider tillatt: < 6-12 mg/m2/dag hydrokortison eller tilsvarende. Aktuelle steroider er tillatt.

  b. Allogen cellulær terapi: Eventuelle donorlymfocyttinfusjoner (DLI) må fullføres > 6 uker før CTL019-infusjon c. GVHD-behandlinger: Ethvert legemiddel som brukes for GVHD må stoppes > 4 uker før CTL019-infusjon (f.eks. kalsineurin-hemmere, metotreksat eller andre kjemoterapimedisiner, mykofenolyat, University of Pennsylvania Side 20 av 138 Oncology Protocol Protocol No. UPCC#07414/CCTL019B2207J V00.1 04-02-2014, steroider, steroider, steroider, steroider, steroider, steroider, steroider, steroider som rituximab, anti-tumor nekrose faktor [anti-TNF], anti-interleukin 6 [anti-IL6] eller anti-interleukin 6 reseptor [anti-IL6R]) d. Kjemoterapi: i. Følgende legemidler må stoppes >1 uke før CTL019-infusjon: hydroksyurea, vinkristin, 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, metotreksat <25 mg/m2, cytosin arabinosid <10 mg/m2/dag, asparaginase ii. Følgende legemidler må stoppes >4 uker før CTL019-infusjon: bergingskjemoterapi (f.eks. clofarabin, cytosin arabinosid >100mg/m2, antracykliner, cyklofosfamid), unntatt de nødvendige lymfodepletterende kjemoterapimedikamenter, f. CNS sykdomsprofylakse i. CNS-profylaksebehandling må stoppes > 1 uke før CTL019-infusjon (f. intratekal metotreksat).

  11. Aktivt sentralnervesystem (CNS) involvering ved malignitet, definert som CNS-3 i henhold til National Comprehensive Cancer Network (NCCN) retningslinjer. Merk: Pasienter med en historie med CNS-sykdom som har blitt effektivt behandlet vil være kvalifisert.

  12. Pasienten har mottatt et forsøkslegemiddel innen de siste 30 dagene før screening 13. Gravide eller ammende (ammende) kvinner. MERK: Kvinnelige studiedeltakere med reproduksjonspotensial må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest utført innen 48 timer før infusjon