Tanulmány a CTL019 hatékonyságáról és biztonságosságáról MINDEN felnőtt betegnél

Bevételi kritériumok:

• Relapszus vagy refrakter felnőtt B-sejt ALL a. Első vagy nagyobb csontvelő (BM) relapszus VAGY b. Bármilyen BM-relapszus allogén őssejt-transzplantáció (SCT) után, és a CTL019 infúzió beadása időpontjában az SCT-től számított 6 hónapnál nagyobbnak kell lennie VAGY c. Refrakter a meghatározása szerint, ha nem ér el CR-t (morfológia <5% blasztok) a standard kemoterápia 2 ciklusa után VAGY d. A Philadelphia kromoszóma pozitív (Ph+) ALL-ben szenvedő betegek akkor jogosultak, ha nem tolerálják a tirozin kináz gátló terápiát (TKI) vagy sikertelennek bizonyultak, vagy ha a TKI terápia ellenjavallt.
• Relapszusos betegeknél a CD19 tumor expressziójának dokumentálása a csontvelőben vagy a perifériás vérben áramlási citometriával a szűrést követő 3 hónapon belül

• A megfelelő szervi működés a következőképpen definiálható:

  a. A vesefunkció meghatározása: i. A szérum kreatinin értéke <1,5 x ULN VAGY ii. Számított kreatinin-clearance vagy radioizotóp glomeruláris szűrési sebessége (GFR) > 60 ml/perc/1,73 m2 b. Alanin aminotranszferáz (ALT) < a normál felső határának (ULN) 5-szöröse c. Bilirubin < 2,0 mg/dl d. Minimális tüdőtartalékkal kell rendelkeznie, mint ≤ 1. fokozatú nehézlégzés és pulzusoxigenizáció > 91% szobalevegőn e. Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 45% echokardiogrammal vagy többszörös felvétellel kapuzott felvétellel (MUGA) igazolva

• Csontvelő ≥ 5% limfoblasztokkal a szűréskor végzett morfológiai értékelés alapján
• Életkor > 18 év
• Az ECOG teljesítmény állapota, amely a szűréskor 0 vagy 1
• Minden vizsgálati eljárás előtt aláírt írásos beleegyező nyilatkozatot kell beszerezni
• Az összes többi alkalmassági feltétel megerősítése után a gyártási helynek meg kell kapnia és el kell fogadnia a nem mobilizált sejtekből készült aferézis terméket. Megjegyzés: Az Apheresis termék elfogadását a gyártóhely nem értékeli mindaddig, amíg az összes többi alkalmassági feltétel dokumentált megerősítése nem történik meg.

• A fogamzóképes korban lévő nőknek (amelyek fiziológiásan teherbe eshetnek) bele kell egyezniük a rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek alkalmazásába a vizsgálat teljes időtartama alatt (1 évvel a CTL019 infúzió után). A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

  1. Teljes absztinencia (ha ez összhangban van a beteg preferált és megszokott életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása NEM elfogadható fogamzásgátlási módszer.
  2. Nők sterilizálása (műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Egyedül végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint-ellenőrzés igazolta
  3. Férfi sterilizálás (legalább 6 hónappal a szűrés előtt). A vizsgálatban részt vevő nőbetegek esetében a vazectomizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie

  4. A következő fogamzásgátlási formák közül MINDENKÉT alkalmazni kell:

     • Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek vagy a hormonális fogamzásgátlás egyéb formáinak alkalmazása, amelyek hasonló hatékonysággal rendelkeznek (a sikertelenség aránya <1%), például hormonális hüvelygyűrű vagy transzdermális hormonális fogamzásgátlás
     • A fogamzásgátlás akadályozó módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/hüvelykúppal
  5. Az intrauterin eszközök (IUD) használata kizárt a fertőzés és a vérzés fokozott kockázata miatt ebben a populációban
  6. Orális fogamzásgátlás alkalmazása esetén a nőknek stabilan ugyanazt a tablettát kell szedniük legalább 3 hónapig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.

Azok a nők, akik nem reproduktív képességűek (amelyek legalább 24 egymást követő hónapig posztmenopauzásnak minősülnek (azaz nem volt menstruációjuk), vagy méheltávolításon, salpingotómián és/vagy kétoldali petefészek-eltávolításon estek át), fogamzásgátlás alkalmazása nélkül is alkalmasak. Az elfogadható dokumentáció közé tartozik a klinikus vagy a klinikus személyzete által közölt írásos vagy szóbeli dokumentáció az alábbiak valamelyikéről:

1. Orvosi jelentés/levél
2. Műtéti jelentés vagy egyéb forrásdokumentáció a betegnyilvántartásban
3. Mentési összefoglaló
4. A tüszőstimuláló hormon mérése a menopauza tartományába emelkedett.

Kizárási kritériumok:

• Izolált extramedulláris betegség visszaesése
• Egyidejű genetikai szindrómában szenvedő betegek, mint például Fanconi-vérszegénység, Kostmann-szindróma, Shwachman-szindróma vagy bármely más ismert csontvelő-elégtelenség szindróma.
• Burkitt limfómában/leukémiában szenvedő betegek (pl. érett B-sejtes ALL-ben, B-sejtes leukémiában [felületi immunglobulin (sIg) pozitív és kappa vagy lambda korlátozott pozitivitás] ALL, francia, amerikai, brit [FAB] L3 morfológiával és/vagy MYC transzlokációval)
• Korábbi rosszindulatú daganat, kivéve, ha gyógyító szándékkal kezelték, és a szűrés előtt több mint 5 éven keresztül nem áll fenn aktív betegség jele
• Kezelés bármely korábbi génterápiás termékkel
• Bármilyen korábbi anti-CD19/anti-CD3 terápiában részesült, vagy bármilyen más anti-CD19 terápiában részesült

• Aktív vagy látens hepatitis B vagy aktív hepatitis C, vagy bármilyen kontrollálatlan fertőzés a szűréskor 8. Human Immunodeficiency Virus (HIV) fertőzés a szűréskor 9. 2-4. fokozatú akut vagy kiterjedt krónikus graft-versus-host betegség (GVHD) jelenléte 10. A következő gyógyszerek ki vannak zárva:

  a. Szteroidok: A szteroidok terápiás adagját le kell állítani > 72 órával a CTL019 infúzió beadása előtt. Azonban a következő fiziológiás szteroidpótló dózisok megengedettek: < 6-12 mg/m2/nap hidrokortizon vagy azzal egyenértékű. Helyi szteroidok használata megengedett.

  b. Allogén celluláris terápia: Minden donor limfocita infúziót (DLI) > 6 héttel a CTL019 infúzió előtt be kell fejezni c. GVHD-terápiák: A GVHD-hez használt bármely gyógyszert le kell állítani > 4 héttel a CTL019 infúzió előtt (pl. kalcineurin-gátlók, metotrexát vagy más kemoterápiás gyógyszerek, mikofenoliát, Pennsylvaniai Egyetem mint rituximab, anti-tumor nekrózis faktor [anti-TNF], anti-interleukin 6 [anti-IL6] vagy anti-interleukin 6 receptor [anti-IL6R]) d. Kemoterápia: i. A következő gyógyszerek szedését le kell állítani > 1 héttel a CTL019 infúzió előtt: hidroxi-karbamid, vinkrisztin, 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, metotrexát <25 mg/m2, citozin-arabinozid <10 mg/m2/nap, aszparagináz ii. A következő gyógyszerek szedését le kell állítani >4 héttel a CTL019 infúzió előtt: mentő kemoterápia (pl. klofarabin, citozin-arabinozid >100mg/m2, antraciklinek, ciklofoszfamid), kivéve a szükséges limfodepletáló kemoterápiás gyógyszereket, pl. Központi idegrendszeri betegségek megelőzése i. A központi idegrendszer profilaxisát a CTL019 infúzió beadása előtt > 1 héttel le kell állítani (pl. intratekális metotrexát).

  11. Az aktív központi idegrendszer (CNS) érintettsége rosszindulatú daganatok miatt, a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) irányelvei szerint CNS-3-ként definiálva. Megjegyzés: Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében központi idegrendszeri betegségben szenvedtek, és amelyet hatékonyan kezeltek, jogosultak.

  12. A beteg a szűrést megelőző 30 napon belül vizsgálati gyógyszert kapott 13. Terhes vagy szoptató (szoptató) nők. MEGJEGYZÉS: a vizsgálatban a reproduktív potenciállal rendelkező női résztvevőknek negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni az infúzió beadása előtt 48 órán belül.