Studio sull'efficacia e sulla sicurezza di CTL019 nei pazienti adulti con LLA

Criterio di inclusione:

• LLA a cellule B adulta recidivante o refrattaria a. Prima o maggiore recidiva del midollo osseo (BM) OPPURE b. Qualsiasi recidiva del midollo osseo dopo il trapianto allogenico di cellule staminali (SCT) e deve essere > 6 mesi dal SCT al momento dell'infusione di CTL019 OPPURE c. Refrattario come definito dal mancato raggiungimento di una CR (morfologia <5% di blasti) dopo 2 cicli di un regime chemioterapico standard OPPURE d. I pazienti con LLA con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) sono idonei se sono intolleranti o hanno fallito la terapia con inibitori della tirosin-chinasi (TKI) o se la terapia con TKI è controindicata.
• Per i pazienti con recidiva, documentazione dell'espressione del tumore CD19 nel midollo osseo o nel sangue periferico mediante citometria a flusso entro 3 mesi dallo screening

• Adeguata funzione d'organo definita come:

  UN. Funzione renale definita come: i. Una creatinina sierica <1,5 x ULN OPPURE ii. Clearance della creatinina calcolata o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo (GFR) > 60 mL/min/1,73 m2 B. Alanina aminotransferasi (ALT) < 5 volte il limite superiore della norma (ULN) c. Bilirubina < 2,0 mg/dL d. Deve avere un livello minimo di riserva polmonare definito come dispnea ≤ Grado 1 e ossigenazione del polso > 91% in aria ambiente e. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 45% confermata da ecocardiogramma o Multiple Uptake Gated Acquisition (MUGA)

• Midollo osseo con ≥ 5% di linfoblasti mediante valutazione morfologica allo screening
• Età > 18 anni
• Un Performance Status ECOG che sia 0 o 1 allo screening
• Il consenso informato scritto firmato deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura di studio
• Una volta confermati tutti gli altri criteri di ammissibilità, deve disporre di un prodotto di aferesi di cellule non mobilizzate ricevuto e accettato dal sito di produzione. Nota: il prodotto per aferesi non sarà valutato per l'accettazione da parte del sito di produzione fino alla conferma documentata di tutti gli altri criteri di ammissibilità.

• Le donne in età fertile (definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante l'intero periodo di studio (1 anno dopo l'infusione di CTL019). I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

  1. Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza NON sono metodi contraccettivi accettabili)
  2. Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
  3. Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per le pazienti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente

  4. Devono essere utilizzate ENTRAMBE le seguenti forme di contraccezione:

     • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale che hanno un'efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica
     • Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o tappo occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida
  5. L'uso di dispositivi intrauterini (IUD) è escluso a causa dell'aumento dei rischi di infezione e sanguinamento in questa popolazione
  6. In caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono essere stabili sulla stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio

Le donne che non sono in potenziale riproduttivo (definite come post-menopausa da almeno 24 mesi consecutivi (cioè senza mestruazioni) o che sono state sottoposte a isterectomia, salpingotomia e/o ovariectomia bilaterale) sono idonee senza richiedere l'uso di contraccettivi. La documentazione accettabile include la documentazione scritta o orale comunicata dal medico o dal personale del medico di uno dei seguenti:

1. Rapporto/lettera del medico
2. Rapporto operativo o altra documentazione di origine nella cartella del paziente
3. Riepilogo delle dimissioni
4. Misurazione dell'ormone follicolo-stimolante elevata nel range della menopausa.

Criteri di esclusione:

• Recidiva isolata di malattia extramidollare
• Pazienti con sindrome genetica concomitante come anemia di Fanconi, sindrome di Kostmann, sindrome di Shwachman o qualsiasi altra sindrome nota di insufficienza del midollo osseo.
• Pazienti con linfoma/leucemia di Burkitt (es. pazienti con LLA a cellule B mature, leucemia con LLA a cellule B [Immunoglobulina di superficie (sIg) positiva e positività limitata kappa o lambda], con morfologia francese, americana, britannica [FAB] L3 e/o una traslocazione di MYC)
• Precedenti tumori maligni, a meno che non siano trattati con intento curativo e senza evidenza di malattia attiva presente da > 5 anni prima dello screening
• Trattamento con qualsiasi precedente prodotto di terapia genica
• Ha avuto un trattamento con qualsiasi precedente terapia anti-CD19/anti-CD3 o qualsiasi altra terapia anti-CD19

• Epatite B attiva o latente o epatite C attiva, o qualsiasi infezione incontrollata allo screening 8. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) allo screening 9. Presenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) acuta o estesa di grado da 2 a 4 10. Sono esclusi i seguenti farmaci:

  UN. Steroidi: le dosi terapeutiche di steroidi devono essere interrotte > 72 ore prima dell'infusione di CTL019. Tuttavia, sono consentite le seguenti dosi fisiologiche sostitutive di steroidi: < 6-12 mg/m2/giorno di idrocortisone o equivalente. Gli steroidi topici sono consentiti.

  B. Terapia cellulare allogenica: qualsiasi infusione di linfociti del donatore (DLI) deve essere completata > 6 settimane prima dell'infusione di CTL019 c. Terapie per la GVHD: qualsiasi farmaco utilizzato per la GVHD deve essere interrotto > 4 settimane prima dell'infusione di CTL019 (ad es. inibitori della calcineurina, metotrexato o altri farmaci chemioterapici, micofenolato, steroidi dell'Università della Pennsylvania [vedi sopra], rapamicina, talidomide o anticorpi immunosoppressori come come rituximab, anti-fattore di necrosi tumorale [anti-TNF], anti-interleuchina 6 [anti-IL6] o anti-recettore dell'interleuchina 6 [anti-IL6R]) d. Chemioterapia: i. I seguenti farmaci devono essere sospesi >1 settimana prima dell'infusione di CTL019: idrossiurea, vincristina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, metotrexato <25 mg/m2, citosina arabinoside <10 mg/m2/giorno, asparaginasi ii. I seguenti farmaci devono essere sospesi >4 settimane prima dell'infusione di CTL019: chemioterapia di salvataggio (ad es. clofarabina, citosina arabinoside >100 mg/m2, antracicline, ciclofosfamide), esclusi i farmaci chemioterapici linfodepletivi richiesti e. Profilassi delle malattie del SNC i. Il trattamento di profilassi del SNC deve essere interrotto > 1 settimana prima dell'infusione di CTL019 (ad es. metotrexato intratecale).

  11. Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC) per malignità, definito come CNS-3 secondo le linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Nota: saranno idonei i pazienti con anamnesi di malattia del sistema nervoso centrale che è stata trattata in modo efficace.

  12. Il paziente ha ricevuto un medicinale sperimentale negli ultimi 30 giorni prima dello screening 13. Donne incinte o che allattano (in allattamento). NOTA: le partecipanti allo studio di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo eseguito entro 48 ore prima dell'infusione