Estudo de eficácia e segurança de CTL019 em pacientes adultos com LLA

Critério de inclusão:

• LLA de células B do adulto recidivante ou refratária a. Primeira ou maior recidiva de Medula Óssea (MO) OU b. Qualquer recidiva de BM após transplante alogênico de células-tronco (SCT) e deve ser > 6 meses a partir do SCT no momento da infusão de CTL019 OU c. Refratário, definido por não atingir um CR (morfologia <5% de blastos) após 2 ciclos de um regime de quimioterapia padrão OU d. Pacientes com ALL positivo para o cromossomo Filadélfia (Ph+) são elegíveis se forem intolerantes ou falharam na terapia com inibidores de tirosina quinase (TKI), ou se a terapia com TKI for contraindicada.
• Para pacientes recidivantes, documentação da expressão do tumor CD19 na medula óssea ou no sangue periférico por citometria de fluxo dentro de 3 meses após a triagem

• Função adequada do órgão definida como:

  a. Função renal definida como: i. Uma creatinina sérica <1,5 x LSN OU ii. Depuração de creatinina calculada ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (TFG) > 60 mL/min/1,73 m2 b. Alanina Aminotransferase (ALT) < 5 vezes o limite superior do normal (ULN) c. Bilirrubina < 2,0 mg/dL d. Deve ter um nível mínimo de reserva pulmonar definido como ≤ Grau 1 dispnéia e oxigenação de pulso > 91% em ar ambiente e. Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) ≥ 45% confirmada por ecocardiograma ou Multiple Uptake Gated Acquisition (MUGA)

• Medula óssea com ≥ 5% de linfoblastos por avaliação morfológica na triagem
• Idade > 18 anos
• Um status de desempenho ECOG que é 0 ou 1 na triagem
• O consentimento informado por escrito assinado deve ser obtido antes de qualquer procedimento do estudo
• Uma vez confirmados todos os outros critérios de elegibilidade, deve ter um produto de aférese de células não mobilizadas recebido e aceito pelo local de fabricação. Observação: o produto de aférese não será avaliado para aceitação pelo local de fabricação até a confirmação documentada de todos os outros critérios de elegibilidade.

• Mulheres com potencial para engravidar (definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar) devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante todo o período do estudo (1 ano após a infusão de CTL019). Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

  1. Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada NÃO são métodos de contracepção aceitáveis)
  2. Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
  3. Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente

  4. AMBAS as seguintes formas de contracepção devem ser utilizadas:

     • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica
     • Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou capa oclusiva (diafragma ou capa cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida
  5. O uso de dispositivos intrauterinos (DIU) são excluídos devido ao aumento dos riscos de infecção e sangramento nesta população
  6. Em caso de uso de contracepção oral, as mulheres devem estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo

Mulheres sem potencial reprodutivo (definidas como pós-menopáusicas por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, sem menstruação) ou submetidas a histerectomia, salpingotomia e/ou ooforectomia bilateral) são elegíveis sem exigir o uso de contracepção. Documentação aceitável inclui documentação escrita ou oral comunicada pelo clínico ou pela equipe do clínico de um dos seguintes:

1. Relatório/carta do médico
2. Relatório operatório ou outra documentação de origem no prontuário do paciente
3. Resumo de alta
4. Medição do hormônio folículo estimulante elevada na faixa da menopausa.

Critério de exclusão:

• Recidiva de doença extramedular isolada
• Pacientes com síndrome genética concomitante, como anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Shwachman ou qualquer outra síndrome conhecida de insuficiência da medula óssea.
• Pacientes com linfoma/leucemia de Burkitt (i.e. pacientes com LLA de células B maduras, leucemia com LLA de células B [imunoglobulina de superfície (sIg) positiva e positividade restrita kappa ou lambda], com morfologia francesa, americana, britânica [FAB] L3 e/ou uma translocação MYC)
• Malignidade anterior, a menos que tratada com intenção curativa e sem evidência de doença ativa presente por > 5 anos antes da triagem
• Tratamento com qualquer produto de terapia genética anterior
• Teve tratamento com qualquer terapia anterior anti-CD19/anti-CD3 ou qualquer outra terapia anti-CD19

• Hepatite B ativa ou latente ou hepatite C ativa, ou qualquer infecção não controlada na triagem 8. Infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) na triagem 9. Presença de doença enxerto contra hospedeiro (GVHD) aguda ou extensa de grau 2 a 4 10. Estão excluídos os seguintes medicamentos:

  a. Esteróides: As doses terapêuticas de esteróides devem ser interrompidas > 72 horas antes da infusão de CTL019. No entanto, as seguintes doses de reposição fisiológica de esteróides são permitidas: < 6-12 mg/m2/dia de hidrocortisona ou equivalente. Esteróides tópicos são permitidos.

  b. Terapia celular alogênica: Qualquer infusão de linfócitos de doadores (DLI) deve ser concluída > 6 semanas antes da infusão de CTL019 c. Terapias de GVHD: Qualquer medicamento usado para GVHD deve ser interrompido > 4 semanas antes da infusão de CTL019 (por exemplo, inibidores de calcineurina, metotrexato ou outras drogas quimioterápicas, micofenolato, esteroides [ver acima], rapamicina, talidomida ou anticorpos imunossupressores, como como rituximabe, antifator de necrose tumoral [anti-TNF], anti-interleucina 6 [anti-IL6] ou anti-receptor de interleucina 6 [anti-IL6R]) d. Quimioterapia: i. Os seguintes medicamentos devem ser interrompidos >1 semana antes da infusão de CTL019: hidroxiureia, vincristina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, metotrexato <25 mg/m2, citosina arabinosídeo <10 mg/m2/dia, asparaginase ii. Os seguintes medicamentos devem ser interrompidos > 4 semanas antes da infusão de CTL019: quimioterapia de resgate (por exemplo, clofarabina, citosina arabinósido >100mg/m2, antraciclinas, ciclofosfamida), excluindo os medicamentos quimioterápicos de depleção linfoide necessários e. Profilaxia de doenças do SNC i. O tratamento profilático do SNC deve ser interrompido > 1 semana antes da infusão de CTL019 (por exemplo, metotrexato intratecal).

  11. Envolvimento ativo do Sistema Nervoso Central (SNC) por malignidade, definido como CNS-3 pelas diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Observação: Pacientes com histórico de doença do SNC que foram tratados com eficácia serão elegíveis.

  12. O paciente recebeu um medicamento experimental nos últimos 30 dias antes da triagem 13. Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes). NOTA: as participantes do estudo do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo realizado dentro de 48 horas antes da infusão