Studie van de werkzaamheid en veiligheid van CTL019 bij volwassen ALL-patiënten

Inclusiecriteria:

• Recidiverende of refractaire volwassen B-cel ALL Eerste of grotere terugval in beenmerg (BM) OF b. Elke BM-terugval na allogene stamceltransplantatie (SCT) en moet meer dan 6 maanden verwijderd zijn van SCT op het moment van CTL019-infusie OF c. Refractair zoals gedefinieerd door het niet bereiken van een CR (morfologie <5% blasten) na 2 cycli van een standaard chemotherapieregime OF d. Patiënten met Philadelphia-chromosoom-positieve (Ph+) ALL komen in aanmerking als ze intolerant zijn voor of bij wie therapie met tyrosinekinaseremmers (TKI) niet heeft gefaald, of als TKI-therapie gecontra-indiceerd is.
• Voor recidiverende patiënten, documentatie van CD19-tumorexpressie in beenmerg of perifeer bloed door flowcytometrie binnen 3 maanden na screening

• Adequate orgaanfunctie gedefinieerd als:

  A. Nierfunctie gedefinieerd als: i. Een serumcreatinine van <1,5 x ULN OF ii. Berekende creatinineklaring of radio-isotoop Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) > 60 ml/min/1,73 m2 geb. Alanine Aminotransferase (ALAT) < 5 keer de bovengrens van normaal (ULN) c. Bilirubine < 2,0 mg/dL d. Moet een minimaal niveau van pulmonale reserve hebben, gedefinieerd als ≤ Graad 1 dyspnoe en pulsoxygenatie > 91% op kamerlucht e. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥ 45% bevestigd door echocardiogram of Multiple Uptake Gated Acquisition (MUGA)

• Beenmerg met ≥ 5% lymfoblasten volgens morfologische beoordeling bij screening
• Leeftijd > 18 jaar
• Een ECOG-prestatiestatus die bij de screening 0 of 1 is
• Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming moet worden verkregen voorafgaand aan enige studieprocedures
• Zodra alle andere geschiktheidscriteria zijn bevestigd, moet een afereseproduct van niet-gemobiliseerde cellen worden ontvangen en geaccepteerd door de productielocatie. Opmerking: het afereseproduct wordt niet beoordeeld voor acceptatie door de productielocatie tot gedocumenteerde bevestiging van alle andere geschiktheidscriteria.

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden) moeten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken gedurende de gehele onderzoeksperiode (1 jaar na de CTL019-infusie). Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

  1. Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn GEEN aanvaardbare anticonceptiemethoden)
  2. Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie ondergaan) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voordat de studiebehandeling wordt gestart. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
  3. Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). Voor vrouwelijke patiënten in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die patiënt

  4. BEIDE van de volgende vormen van anticonceptie moeten worden gebruikt:

     • Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage <1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie
     • Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervicale/gewelfkapjes) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil
  5. Het gebruik van intra-uteriene apparaten (IUD) is uitgesloten vanwege het verhoogde risico op infectie en bloedingen bij deze populatie
  6. In geval van gebruik van orale anticonceptie moeten vrouwen gedurende minimaal 3 maanden stabiel op dezelfde pil zijn voordat ze de studiebehandeling ondergaan

Vrouwen die niet vruchtbaar zijn (gedefinieerd als postmenopauzaal gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden (d.w.z. geen menstruatie hebben gehad) of een hysterectomie, salpingotomie en/of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan) komen in aanmerking zonder het gebruik van anticonceptie. Aanvaardbare documentatie omvat schriftelijke of mondelinge documentatie die is meegedeeld door de clinicus of het personeel van de clinicus van een van de volgende:

1. Doktersrapport/brief
2. Operatierapport of andere brondocumentatie in het patiëntendossier
3. Ontslag samenvatting
4. Meting van follikelstimulerend hormoon verhoogd tot in het menopauzale bereik.

Uitsluitingscriteria:

• Geïsoleerde terugval van extramedullaire ziekte
• Patiënten met een gelijktijdig genetisch syndroom zoals Fanconi-anemie, het Kostmann-syndroom, het Shwachman-syndroom of een ander bekend beenmergfalensyndroom.
• Patiënten met Burkitt-lymfoom/leukemie (d.w.z. patiënten met rijpe B-cel ALL, leukemie met B-cel [surface Immunoglobuline (sIg) positief en kappa of lambda beperkte positiviteit] ALL, met Franse, Amerikaanse, Britse [FAB] L3 morfologie en/of een MYC translocatie)
• Eerdere maligniteit, tenzij behandeld met curatieve intentie en zonder bewijs van actieve ziekte gedurende meer dan 5 jaar vóór screening
• Behandeling met een eerder gentherapieproduct
• Is eerder behandeld met een anti-CD19/anti-CD3-therapie of met een andere anti-CD19-therapie

• Actieve of latente hepatitis B of actieve hepatitis C, of ​​een ongecontroleerde infectie bij screening 8. Infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) bij screening 9. Aanwezigheid van graad 2 tot 4 acute of uitgebreide chronische graft-versus-hostziekte (GVHD) 10. De volgende medicijnen zijn uitgesloten:

  A. Steroïden: Therapeutische doses steroïden moeten > 72 uur voorafgaand aan de infusie van CTL019 worden gestopt. De volgende fysiologische vervangende doses steroïden zijn echter toegestaan: < 6-12 mg/m2/dag hydrocortison of equivalent. Topische steroïden zijn toegestaan.

  B. Allogene cellulaire therapie: Alle donorlymfocyteninfusies (DLI) moeten > 6 weken voorafgaand aan de CTL019-infusie voltooid zijn c. GVHD-therapieën: Elk geneesmiddel dat voor GVHD wordt gebruikt, moet > 4 weken voorafgaand aan de CTL019-infusie worden gestopt (bijv. calcineurineremmers, methotrexaat of andere geneesmiddelen voor chemotherapie, mycofenolyaat, University of Pennsylvania Pagina 20 van 138 Oncologieprotocol Protocolnr. zoals rituximab, antitumornecrosefactor [anti-TNF], anti-interleukine 6 [anti-IL6] of anti-interleukine 6-receptor [anti-IL6R]) d. Chemotherapie: ik. De volgende geneesmiddelen moeten >1 week voorafgaand aan de CTL019-infusie worden stopgezet: hydroxyurea, vincristine, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, methotrexaat <25 mg/m2, cytosine arabinoside <10 mg/m2/dag, asparaginase ii. De volgende geneesmiddelen moeten >4 weken vóór de CTL019-infusie worden stopgezet: salvage-chemotherapie (bijv. clofarabine, cytosine arabinoside >100 mg/m2, anthracyclines, cyclofosfamide), met uitzondering van de vereiste lymfodepletie-chemotherapie e. Profylaxe van CZS-ziekte i. Behandeling met CZS-profylaxe moet > 1 week voorafgaand aan CTL019-infusie worden gestopt (bijv. intrathecaal methotrexaat).

  11. Actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door maligniteit, gedefinieerd als CNS-3 volgens de richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Opmerking: Patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-ziekte die effectief is behandeld, komen in aanmerking.

  12. Patiënt heeft in de laatste 30 dagen voorafgaand aan de screening een geneesmiddel voor onderzoek gekregen 13. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen. OPMERKING: bij vrouwelijke studiedeelnemers met reproductief potentieel moet binnen 48 uur vóór de infusie een negatieve serum- of urinezwangerschapstest worden uitgevoerd