Étude de l'efficacité et de l'innocuité de CTL019 chez les patients adultes atteints de LAL

Critère d'intégration:

• LAL à cellules B de l'adulte en rechute ou réfractaire a. Première ou plus grande rechute de moelle osseuse (MO) OU b. Toute rechute de BM après une allogreffe de cellules souches (SCT) et doit être > 6 mois à partir de la SCT au moment de la perfusion de CTL019 OU c. Réfractaire tel que défini par l'absence de RC (morphologie < 5 % de blastes) après 2 cycles d'un schéma de chimiothérapie standard OU d. Les patients atteints de LAL à chromosome Philadelphie positif (Ph+) sont éligibles s'ils sont intolérants ou ont échoué au traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI), ou si le traitement par TKI est contre-indiqué.
• Pour les patients en rechute, documentation de l'expression de la tumeur CD19 dans la moelle osseuse ou le sang périphérique par cytométrie en flux dans les 3 mois suivant le dépistage

• Fonction organique adéquate définie comme :

  un. Fonction rénale définie comme : i. Une créatinine sérique < 1,5 x LSN OU ii. Clairance de la créatinine calculée ou taux de filtration glomérulaire (DFG) radio-isotopique > 60 ml/min/1,73 m2 b. Alanine Aminotransférase (ALT) < 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) c. Bilirubine < 2,0 mg/dL d. Doit avoir un niveau minimum de réserve pulmonaire défini comme une dyspnée ≤ Grade 1 et une oxygénation du pouls > 91 % à l'air ambiant e. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 45 % confirmée par échocardiogramme ou acquisition synchrone à absorption multiple (MUGA)

• Moelle osseuse avec ≥ 5 % de lymphoblastes par évaluation morphologique lors du dépistage
• Âge > 18 ans
• Un statut de performance ECOG qui est de 0 ou 1 au dépistage
• Un consentement éclairé écrit signé doit être obtenu avant toute procédure d'étude
• Une fois tous les autres critères d'éligibilité confirmés, doit disposer d'un produit d'aphérèse de cellules non mobilisées reçu et accepté par le site de fabrication. Remarque : Le produit d'aphérèse ne sera pas évalué pour acceptation par le site de fabrication jusqu'à la confirmation documentée de tous les autres critères d'éligibilité.

• Les femmes en âge de procréer (définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes) doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant toute la période d'étude (1 an après la perfusion de CTL019). Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

  1. Abstinence totale (lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont PAS des méthodes de contraception acceptables)
  2. Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones
  3. Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les patientes participant à l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de cette patiente

  4. Les DEUX formes de contraception suivantes doivent être utilisées :

     • Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple l'anneau vaginal hormonal ou la contraception hormonale transdermique
     • Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide
  5. L'utilisation de dispositifs intra-utérins (DIU) est exclue en raison des risques accrus d'infection et de saignement dans cette population
  6. En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent être stables sur la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement de l'étude

Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (définies comme post-ménopausées depuis au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qui n'ont pas eu de règles) ou qui ont subi une hystérectomie, une salpingotomie et/ou une ovariectomie bilatérale) sont éligibles sans nécessiter l'utilisation d'une contraception. La documentation acceptable comprend la documentation écrite ou orale communiquée par le clinicien ou le personnel du clinicien concernant l'un des éléments suivants :

1. Rapport/lettre du médecin
2. Rapport opératoire ou autre documentation source dans le dossier du patient
3. Résumé de décharge
4. Mesure de l'hormone folliculo-stimulante élevée dans la plage de la ménopause.

Critère d'exclusion:

• Rechute extra-médullaire isolée
• Patients présentant un syndrome génétique concomitant tel que l'anémie de Fanconi, le syndrome de Kostmann, le syndrome de Shwachman ou tout autre syndrome d'insuffisance médullaire connu.
• Les patients atteints de lymphome/leucémie de Burkitt (c.-à-d. patients atteints de LAL à cellules B matures, leucémie à cellules B [immunoglobulines de surface (sIg) positives et positivité kappa ou lambda restreinte] LAL, avec une morphologie L3 française, américaine, britannique [FAB] et/ou une translocation MYC)
• Malignité antérieure, à moins d'être traitée avec une intention curative et sans signe de maladie active présente pendant> 5 ans avant le dépistage
• Traitement avec tout produit de thérapie génique antérieur
• A déjà reçu un traitement avec un traitement anti-CD19/anti-CD3 ou tout autre traitement anti-CD19

• Hépatite B active ou latente ou hépatite C active, ou toute infection non contrôlée au moment du dépistage 8. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) au moment du dépistage 9. Présence d'une maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) chronique aiguë ou étendue de grade 2 à 4 10. Les médicaments suivants sont exclus :

  un. Stéroïdes : Les doses thérapeutiques de stéroïdes doivent être arrêtées > 72 heures avant la perfusion de CTL019. Cependant, les doses de remplacement physiologiques suivantes de stéroïdes sont autorisées : < 6-12 mg/m2/jour d'hydrocortisone ou équivalent. Les stéroïdes topiques sont autorisés.

  b. Thérapie cellulaire allogénique : Toute perfusion de lymphocytes de donneur (DLI) doit être terminée > 6 semaines avant la perfusion de CTL019 c. Thérapies contre la GVHD : Tout médicament utilisé pour la GVHD doit être arrêté > 4 semaines avant la perfusion de CTL019 (par ex. inhibiteurs de la calcineurine, méthotrexate ou autres agents chimiothérapeutiques, mycophénolyate, stéroïdes [voir ci-dessus], rapamycine, thalidomide ou anticorps immunosuppresseurs tels comme rituximab, anti-facteur de nécrose tumorale [anti-TNF], anti-interleukine 6 [anti-IL6] ou anti-récepteur de l'interleukine 6 [anti-IL6R]) d. Chimiothérapie : i. Les médicaments suivants doivent être arrêtés > 1 semaine avant la perfusion de CTL019 : hydroxyurée, vincristine, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, méthotrexate < 25 mg/m2, cytosine arabinoside < 10 mg/m2/jour, asparaginase ii. Les médicaments suivants doivent être arrêtés > 4 semaines avant la perfusion de CTL019 : chimiothérapie de rattrapage (par ex. clofarabine, cytosine arabinoside > 100 mg/m2, anthracyclines, cyclophosphamide), à ​​l'exclusion des agents chimiothérapeutiques lymphodépléteurs requis e. Prophylaxie des maladies du SNC i. Le traitement prophylactique du SNC doit être arrêté > 1 semaine avant la perfusion de CTL019 (par ex. méthotrexate intrathécal).

  11. Atteinte active du système nerveux central (SNC) par malignité, définie comme CNS-3 selon les directives du National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Remarque : Les patients ayant des antécédents de maladie du SNC qui ont été traités efficacement seront éligibles.

  12. Le patient a reçu un médicament expérimental au cours des 30 derniers jours précédant le dépistage 13. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes). REMARQUE : les participantes à l'étude en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif effectué dans les 48 heures précédant la perfusion