Badanie skuteczności i bezpieczeństwa CTL019 u dorosłych pacjentów z ALL

Kryteria przyjęcia:

• Nawracająca lub oporna na leczenie ALL z komórek B u dorosłych a. Pierwszy lub większy nawrót szpiku kostnego (BM) LUB b. Jakikolwiek nawrót BM po allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych (SCT) i musi być > 6 miesięcy od SCT w czasie wlewu CTL019 LUB c. Oporny na leczenie zdefiniowany jako nieosiągnięcie CR (morfologia <5% blastów) po 2 cyklach standardowego schematu chemioterapii LUB d. Pacjenci z ALL z chromosomem Philadelphia (Ph+) kwalifikują się do badania, jeśli nie tolerują terapii inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI) lub po jej niepowodzeniu lub jeśli terapia TKI jest przeciwwskazana.
• W przypadku pacjentów z nawrotem choroby dokumentacja ekspresji CD19 w komórkach nowotworowych w szpiku kostnym lub krwi obwodowej za pomocą cytometrii przepływowej w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego

• Odpowiednia funkcja narządu zdefiniowana jako:

  A. Czynność nerek zdefiniowana jako: Stężenie kreatyniny w surowicy <1,5 x ULN OR ii. Obliczony klirens kreatyniny lub radioizotop Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) > 60 ml/min/1,73 m2 Aminotransferaza alaninowa (ALT) < 5-krotność górnej granicy normy (GGN) c. Bilirubina < 2,0 mg/dl d. Musi mieć minimalny poziom rezerwy płucnej określony jako ≤stopień duszności ≤1 i utlenowanie tętna > 91% w powietrzu pokojowym e. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 45% potwierdzona przez echokardiogram lub akwizycję bramkowaną wielokrotnym wychwytem (MUGA)

• Szpik kostny z ≥ 5% limfoblastów na podstawie oceny morfologicznej podczas badania przesiewowego
• Wiek > 18 lat
• Stan sprawności ECOG, który wynosi 0 lub 1 podczas badania przesiewowego
• Przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur badawczych należy uzyskać podpisaną świadomą zgodę na piśmie
• Po potwierdzeniu wszystkich innych kryteriów kwalifikowalności musi otrzymać i zaakceptować produkt aferezy niezmobilizowanych komórek przez zakład produkcyjny. Uwaga: produkt do aferezy nie zostanie oceniony pod kątem akceptacji przez zakład produkcyjny, dopóki nie zostanie udokumentowane potwierdzenie wszystkich innych kryteriów kwalifikacji.

• Kobiety w wieku rozrodczym (zdefiniowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę) muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez cały okres badania (1 rok po infuzji CTL019). Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

  1. Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie NIE są akceptowanymi metodami antykoncepcji)
  2. Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów
  3. Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). W przypadku pacjentek biorących udział w badaniu partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta

  4. Należy stosować OBA z następujących form antykoncepcji:

     • Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń <1%), na przykład hormonalny krążek dopochwowy lub hormonalna antykoncepcja przezskórna
     • Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym
  5. Stosowanie wkładek wewnątrzmacicznych (IUD) jest wykluczone ze względu na zwiększone ryzyko infekcji i krwawienia w tej populacji
  6. W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety muszą być stabilne na tej samej pigułce przez co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem badanego leku

Kobiety, które nie mają potencjału rozrodczego (zdefiniowane jako kobiety po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. nie miały miesiączki) lub przeszły histerektomię, salpingotomię i/lub obustronne wycięcie jajników) kwalifikują się bez wymogu stosowania antykoncepcji. Akceptowalna dokumentacja obejmuje pisemną lub ustną dokumentację przekazaną przez lekarza lub personel klinicysty dotyczącą jednego z poniższych:

1. Raport/pismo lekarza
2. Raport operacyjny lub inna dokumentacja źródłowa w dokumentacji pacjenta
3. Podsumowanie absolutorium
4. Pomiar hormonu folikulotropowego podniesiony do zakresu menopauzy.

Kryteria wyłączenia:

• Izolowany nawrót choroby pozaszpikowej
• Pacjenci ze współistniejącym zespołem genetycznym, takim jak niedokrwistość Fanconiego, zespół Kostmanna, zespół Shwachmana lub jakikolwiek inny znany zespół niewydolności szpiku kostnego.
• Pacjenci z chłoniakiem/białaczką Burkitta (tj. pacjenci z ALL z dojrzałych komórek B, białaczka z limfocytami B [powierzchniowa immunoglobulina (sIg) dodatnia i pozytywność z ograniczeniem kappa lub lambda] ALL, z francuską, amerykańską, brytyjską [FAB] morfologią L3 i/lub translokacją MYC)
• Wcześniejszy nowotwór złośliwy, chyba że był leczony z zamiarem wyleczenia i bez oznak aktywnej choroby obecnej przez > 5 lat przed badaniem przesiewowym
• Leczenie jakimkolwiek wcześniejszym produktem terapii genowej
• Był leczony jakąkolwiek wcześniejszą terapią anty-CD19/anty-CD3 lub jakąkolwiek inną terapią anty-CD19

• Aktywne lub utajone wirusowe zapalenie wątroby typu B lub aktywne zapalenie wątroby typu C lub jakiekolwiek niekontrolowane zakażenie podczas badania przesiewowego 8. Zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) podczas badania przesiewowego 9. Obecność ostrej lub rozległej przewlekłej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) stopnia 2 do 4 10. Następujące leki są wykluczone:

  A. Steroidy: Terapeutyczne dawki steroidów należy przerwać > 72 godziny przed infuzją CTL019. Dopuszczalne są jednak następujące fizjologiczne dawki zastępcze steroidów: < 6-12 mg/m2/dobę hydrokortyzonu lub ekwiwalentu. Dozwolone są miejscowe sterydy.

  B. Allogeniczna terapia komórkowa: wszelkie infuzje limfocytów dawcy (DLI) muszą być zakończone > 6 tygodni przed infuzją CTL019 c. Terapie GVHD: Każdy lek stosowany w leczeniu GVHD należy odstawić > 4 tygodnie przed infuzją CTL019 (np. inhibitory kalcyneuryny, metotreksat lub inne leki stosowane w chemioterapii, mykofenolyat, University of Pennsylvania Strona 20 z 138 Protokół onkologiczny Protokół nr UPCC#07414/CCTL019B2207J V00.1 04-02-2014 steroidy [patrz wyżej], rapamycyna, talidomid lub przeciwciała immunosupresyjne, takie jak jak rytuksymab, czynnik martwicy nowotworów [anty-TNF], anty-interleukina 6 [anty-IL6] lub anty-receptor interleukiny 6 [anty-IL6R]) d. Chemioterapia: Następujące leki należy odstawić >1 tydzień przed infuzją CTL019: hydroksymocznik, winkrystyna, 6-merkaptopuryna, 6-tioguanina, metotreksat <25 mg/m2, arabinozyd cytozyny <10 mg/m2/dobę, asparaginaza ii. Następujące leki należy odstawić >4 tygodnie przed infuzją CTL019: chemioterapia ratunkowa (np. klofarabina, arabinozyd cytozyny >100mg/m2, antracykliny, cyklofosfamid), z wyłączeniem wymaganych leków stosowanych w chemioterapii limfodeplecyjnej, np. Profilaktyka chorób OUN i. Leczenie profilaktyczne OUN należy przerwać > 1 tydzień przed infuzją CTL019 (np. metotreksat dokanałowy).

  11. Zajęcie aktywnego ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez nowotwór, zdefiniowane jako OUN-3 zgodnie z wytycznymi National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Uwaga: Kwalifikują się pacjenci z chorobą OUN w wywiadzie, która była skutecznie leczona.

  12. Pacjent otrzymał badany produkt leczniczy w ciągu ostatnich 30 dni przed badaniem przesiewowym 13. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. UWAGA: uczestniczki badania płci żeńskiej o potencjale rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu wykonanego w ciągu 48 godzin przed infuzją