Refametinib (BAY86-9766) 与 Regorafenib (Stivarga, BAY73-4506) 联合治疗晚期或转移性癌症患者
2017年6月25日 更新者：Bayer
Refametinib (BAY86-9766) 与 Regorafenib (BAY73-4506) 联合治疗晚期或转移性癌症患者的 1b/2 期、多中心、非受控、开放标签、剂量递增研究
第一阶段：通过剂量递增研究确定瑞戈非尼联合瑞法美替尼的最大耐受剂量，符合一定纳入/排除标准的所有肿瘤类型均可进入。
在确定推荐剂量后，该研究的 II 期部分将分别评估联合治疗对乳腺癌、肺癌或结直肠癌患者的耐受性和疗效。
研究概览
详细说明
治疗中出现的不良事件 (AE) 的数量将在不良事件部分报告。
研究最初设计有 I 期和 II 期部分，但由于战略投资组合重新确定优先级，发起人决定不进行第 2 期部分。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
20
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Connecticut
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New Haven、Connecticut、美国、06510
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Michigan
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Detroit、Michigan、美国、48201
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、美国、63110
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North Carolina
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Chapel Hill、North Carolina、美国、27599
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
14年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
阶段 1b 的标准：
- 在标准治疗后复发或进展的局部晚期或转移性实体瘤患者；目前的疾病状态没有标准有效的治疗方法；在没有治愈选择的情况下，不适合或不愿接受标准治疗。
第 2 阶段的队列特定标准：
- CRC（结直肠癌）：患有转移性 CRC 和已知 KRAS（Kirsten 大鼠肉瘤病毒致癌基因同系物）状态的患者，根据批准的标签有资格接受瑞戈非尼治疗。
- NSCLC（非小细胞肺癌）：铂类化疗后已知 KRAS 状态的 NSCLC 患者。
- 乳腺癌：蒽环类和紫杉烷类化疗后 Her-2 阴性乳腺癌患者。
- 用于进行分子和/或遗传学研究的基线肿瘤组织应该可从参加该研究的所有研究患者获得。 （在阶段 1b 中可选）
- 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版，患者必须具有至少一个通过 CT 或 MRI 可测量的一维可测量病灶。 （只适用于第二阶段）
- 年龄≥ 18 岁的男性或女性患者（仅限第 2 期乳腺癌队列中的女性患者）。
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态为 0 或 1
- 至少3个月的预期寿命
- 充足的骨髓、肝肾功能
- 心功能在正常范围内
排除标准：
- 既往接受瑞法美替尼或瑞戈非尼治疗。
- 转移性脑或脑膜肿瘤
- 尽管进行了最佳医疗管理，但仍未控制高血压
- 心脏病史
- 动脉或静脉血栓形成或栓塞事件
- 任何出血或出血事件
- 视网膜静脉阻塞 (RVO) 或中心性浆液性视网膜病变 (CSR) 的历史或当前证据。
- 任何不稳定或可能危及患者安全及其在研究中的依从性的情况。
排除以前的疗法和药物：
- 治疗开始前 3 周内接受过放疗
- 全身抗癌治疗，包括细胞毒性治疗、信号转导抑制剂、免疫治疗和激素治疗，在本试验期间或 28 天内或 5 个药物半衰期（如果已知患者的药物半衰期），以较短者为准（或 6 周内丝裂霉素 C) 研究治疗开始前
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：Ph1b-Refametinib/Regorafenib 队列 0
研究的 1b 期部分：参与者接受了不同剂量的 Refametinib 和 Regorafenib 联合治疗，以通过剂量递增确定推荐的 2 期剂量 (RP2D)。
队列 0：瑞法美替尼 30mg 每天两次（b.i.d）+ Regorafenib 80mg 每天一次（q.d），服药 3 周/停药 1 周。
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瑞法美替尼每天两次 (b.i.d.) 与间歇性瑞戈非尼每天一次 (q.d.) 在指定剂量水平联合使用。 在第 2 阶段，将使用 refametinib-regorafenib 联合治疗的推荐第 2 阶段剂量 (RP2D)。 瑞法美替尼每天两次 (b.i.d.) 与间歇性瑞戈非尼每天一次 (q.d.) 在指定剂量水平联合使用。 在 1b 期剂量递增中，瑞戈非尼将按照服用 3 周/停药 1 周的时间表进行给药，但在一个队列中除外，该队列使用瑞戈非尼 2 周服用/停药 2 周方案（剂量水平 -2）。 在第 2 阶段，将使用 refametinib-regorafenib 联合治疗的推荐第 2 阶段剂量 (RP2D)。 |
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实验性的：Ph1b-Refametinib/Regorafenib 队列 -1
研究的 1b 期部分：参与者接受了不同剂量的 Refametinib 和 Regorafenib 联合治疗，以通过剂量递增确定推荐的 2 期剂量 (RP2D)。
队列 -1：Refametinib 20mg b.i.d + Regorafenib 80mg q.d，服药 3 周/停药 1 周。
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瑞法美替尼每天两次 (b.i.d.) 与间歇性瑞戈非尼每天一次 (q.d.) 在指定剂量水平联合使用。 在第 2 阶段，将使用 refametinib-regorafenib 联合治疗的推荐第 2 阶段剂量 (RP2D)。 瑞法美替尼每天两次 (b.i.d.) 与间歇性瑞戈非尼每天一次 (q.d.) 在指定剂量水平联合使用。 在 1b 期剂量递增中，瑞戈非尼将按照服用 3 周/停药 1 周的时间表进行给药，但在一个队列中除外，该队列使用瑞戈非尼 2 周服用/停药 2 周方案（剂量水平 -2）。 在第 2 阶段，将使用 refametinib-regorafenib 联合治疗的推荐第 2 阶段剂量 (RP2D)。 |
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实验性的：Ph1b-Refametinib/Regorafenib 队列 -1a
研究的 1b 期部分：参与者接受了不同剂量的 Refametinib 和 Regorafenib 联合治疗，以通过剂量递增确定推荐的 2 期剂量 (RP2D)。
队列 -1a：Refametinib 20mg b.i.d + Regorafenib 120mg q.d，服药 3 周/停药 1 周。
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瑞法美替尼每天两次 (b.i.d.) 与间歇性瑞戈非尼每天一次 (q.d.) 在指定剂量水平联合使用。 在第 2 阶段，将使用 refametinib-regorafenib 联合治疗的推荐第 2 阶段剂量 (RP2D)。 瑞法美替尼每天两次 (b.i.d.) 与间歇性瑞戈非尼每天一次 (q.d.) 在指定剂量水平联合使用。 在 1b 期剂量递增中，瑞戈非尼将按照服用 3 周/停药 1 周的时间表进行给药，但在一个队列中除外，该队列使用瑞戈非尼 2 周服用/停药 2 周方案（剂量水平 -2）。 在第 2 阶段，将使用 refametinib-regorafenib 联合治疗的推荐第 2 阶段剂量 (RP2D)。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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Refametinib 多次给药后血浆中的最大药物浓度 (Cmax,md)
大体时间：第 1 周期第 21 天在 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4、8 和 12 小时
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Refametinib 多次给药后血浆中的最大药物浓度。
报告了几何平均值和百分比几何变异系数 (%CV)。
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第 1 周期第 21 天在 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4、8 和 12 小时
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Refametinib 代谢物 M-11 多次给药后血浆中的最大药物浓度 (Cmax,md)
大体时间：第 1 周期第 21 天在 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4、8 和 12 小时
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Refametinib 代谢物 M-11 多次给药后血浆中的最大药物浓度。
报告了几何平均值和百分比几何变异系数 (%CV)。
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第 1 周期第 21 天在 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4、8 和 12 小时
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Refametinib 多次给药后 0 至 12 小时的血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC(0-12)md)
大体时间：第 1 周期第 21 天在 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4、8 和 12 小时
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Refametinib 多次给药后 0 至 12 小时的血浆浓度-时间曲线下面积。
报告了几何平均值和百分比几何变异系数 (%CV)。
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第 1 周期第 21 天在 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4、8 和 12 小时
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Refametinib 代谢物 M-11 多次给药后 0 至 12 小时的血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC(0-12)md)
大体时间：第 1 周期第 21 天在 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4、8 和 12 小时
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Refametinib 代谢物 M-11 多次给药后 0 至 12 小时血浆浓度-时间曲线下面积。
报告了几何平均值和百分比几何变异系数 (%CV)。
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第 1 周期第 21 天在 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4、8 和 12 小时
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瑞戈非尼多次给药后血浆中的最大药物浓度 (Cmax,md)
大体时间：第 1 周期第 21 天在 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4、8、12 和 24 小时
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瑞戈非尼多次给药后血浆中的最大药物浓度。
报告了几何平均值和百分比几何变异系数 (%CV)。
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第 1 周期第 21 天在 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4、8、12 和 24 小时
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瑞戈非尼代谢物 M-2 多次给药后血浆中的最大药物浓度 (Cmax,md)
大体时间：第 1 周期第 21 天在 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4、8、12 和 24 小时
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瑞戈非尼代谢物 M-2 多次给药后血浆中的最大药物浓度。
报告了几何平均值和百分比几何变异系数 (%CV)。
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第 1 周期第 21 天在 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4、8、12 和 24 小时
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瑞戈非尼代谢物 M-5 多次给药后血浆中的最大药物浓度 (Cmax,md)
大体时间：第 1 周期第 21 天在 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4、8、12 和 24 小时
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瑞戈非尼代谢物 M-5 多次给药后血浆中的最大药物浓度。
报告了几何平均值和百分比几何变异系数 (%CV)。
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第 1 周期第 21 天在 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4、8、12 和 24 小时
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Regorafenib 多次给药后 0 至 24 小时的血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC(0-24)md)
大体时间：第 1 周期第 21 天在 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4、8、12 和 24 小时
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瑞戈非尼多次给药后 0 至 24 小时血浆浓度-时间曲线下面积。
报告了几何平均值和百分比几何变异系数 (%CV)。
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第 1 周期第 21 天在 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4、8、12 和 24 小时
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Regorafenib 代谢物 M-2 多次给药后 0 至 24 小时的血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC(0-24)md)
大体时间：第 1 周期第 21 天在 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4、8、12 和 24 小时
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瑞戈非尼代谢物 M-2 多次给药后 0 至 24 小时血浆浓度-时间曲线下面积。
报告了几何平均值和百分比几何变异系数 (%CV)。
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第 1 周期第 21 天在 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4、8、12 和 24 小时
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Regorafenib 代谢物 M-5 多次给药后 0 至 24 小时的血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC(0-24)md)
大体时间：第 1 周期第 21 天在 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4、8、12 和 24 小时
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瑞戈非尼代谢物 M-5 多次给药后 0 至 24 小时血浆浓度-时间曲线下面积。
报告了几何平均值和百分比几何变异系数 (%CV)。
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第 1 周期第 21 天在 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4、8、12 和 24 小时
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根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版评估的第 2 阶段的肿瘤反应
大体时间：长达 12 个月
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肿瘤反应被定义为在试验期间观察到的最佳肿瘤反应（完全反应（CR）、部分反应（PR）、疾病稳定（SD）或疾病进展（PD）），根据实体瘤反应评估标准评估（ RECIST）标准。
CR定义为肿瘤病灶消失，PR定义为肿瘤病灶大小总和减少至少30%，SD定义为疾病稳定状态，PD定义为肿瘤病灶大小增加至少20%肿瘤病灶大小的总和。
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长达 12 个月
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具有剂量限制毒性 (DLT) 的参与者人数
大体时间：在周期 1
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在最大耐受剂量 (MTD) 分析集中分析了剂量限制性毒性 (DLT)，根据本研究中应用的修改后的 Rolling-6 方法，仅可包括每个剂量递增队列的前六名患者。
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在周期 1
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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Refametinib 及其代谢物 M-11 单次（首次）给药后血浆中的最大药物浓度 (Cmax)
大体时间：第 1 天周期 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4 和 8 小时
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Refametinib 及其代谢物 M-11 单次（首次）给药后血浆中的最大药物浓度。
报告了几何平均值和百分比几何变异系数 (%CV)。
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第 1 天周期 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4 和 8 小时
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瑞法美替尼及其代谢物 M-11 单次（首次）给药后达到血浆中最大药物浓度的时间 (Tmax)
大体时间：第 1 天周期 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4 和 8 小时
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Refametinib 及其代谢物 M-11 单次（首次）给药后达到血浆中最大药物浓度的时间。
报告了中值和全范围。
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第 1 天周期 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4 和 8 小时
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Refametinib 及其代谢物 M-11 单次（首次）给药后 0 至 8 小时血浆浓度-时间曲线下面积（AUC(0-8)）
大体时间：第 1 天周期 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4 和 8 小时
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Refametinib 及其代谢物 M-11 单次（首次）给药后 0 至 8 小时血浆浓度-时间曲线下面积。
报告了几何平均值和百分比几何变异系数 (%CV)。
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第 1 天周期 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4 和 8 小时
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Refametinib 及其代谢物 M-11 多次给药后达到血浆中最大药物浓度的时间 (Tmax,md)
大体时间：第 1 周期第 21 天在 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4、8 和 12 小时
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Refametinib 及其代谢物 M-11 多次给药后达到血浆中最大药物浓度的时间。
报告了中值和全范围。
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第 1 周期第 21 天在 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4、8 和 12 小时
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瑞戈非尼及其代谢物 M-2 和 M-5 单次（首次）给药后血浆中的最大药物浓度 (Cmax)
大体时间：周期 1 第 1 天在 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4、8 和 24 小时
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瑞戈非尼及其代谢物 M-2 和 M-5 单次（首次）给药后血浆中的最大药物浓度。
报告了几何平均值和百分比几何变异系数 (%CV)。
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周期 1 第 1 天在 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4、8 和 24 小时
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瑞戈非尼及其代谢物 M-2 和 M-5 单次（首次）给药后达到血浆中最大药物浓度的时间 (Tmax)
大体时间：周期 1 第 1 天在 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4、8 和 24 小时
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瑞戈非尼及其代谢物 M-2 和 M-5 单次（首次）给药后达到血浆中最大药物浓度的时间。
报告了中值和全范围。
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周期 1 第 1 天在 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4、8 和 24 小时
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瑞戈非尼及其代谢物 M-2 和 M-5 单次（首次）给药后 0 至 24 小时血浆浓度-时间曲线下面积（AUC(0-24)）
大体时间：周期 1 第 1 天在 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4、8 和 24 小时
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瑞戈非尼及其代谢物 M-2 和 M-5 单次（首次）给药后 0 至 24 小时血浆浓度-时间曲线下面积。
报告了几何平均值和百分比几何变异系数 (%CV)。
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周期 1 第 1 天在 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4、8 和 24 小时
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瑞戈非尼及其代谢物 M-2 和 M-5 多次给药后达到血浆中最大药物浓度的时间 (Tmax,md)
大体时间：第 1 周期第 21 天在 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4、8、12 和 24 小时
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瑞戈非尼及其代谢物 M-2 和 M-5 多次给药后达到血浆中最大药物浓度的时间。
报告了中值和全范围。
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第 1 周期第 21 天在 0（给药前）、给药后 0.5、1、2、4、8、12 和 24 小时
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根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版评估的 1b 期肿瘤反应
大体时间：从治疗开始到记录进展
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肿瘤反应定义为在试验期间观察到的最佳肿瘤反应（完全反应（CR）、部分反应（PR）、疾病稳定（SD）或疾病进展（PD）），根据实体瘤反应评估标准（RECIST）评估).
CR 定义为所有目标和非目标肿瘤病灶消失，PR 定义为目标病灶直径总和减少至少 30%，SD 定义为 PR 缩小不足或 PD 增加不足，PD定义为靶病灶直径总和增加至少 20%。
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从治疗开始到记录进展
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第 2 阶段的总生存期
大体时间：最后一次患者首次就诊后最多 12 个月
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总生存期 (OS) 定义为从治疗开始日期到因任何原因死亡的日期的时间（天数）。
对于在主要完成的数据库截止日期时仍然活着或失访的参与者，OS 在数据库截止日期或之前的最后已知存活日期被删失。
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最后一次患者首次就诊后最多 12 个月
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第 2 阶段的进展时间
大体时间：从治疗开始到记录进展
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进展时间定义为从治疗开始日期到开始日期当天或之后疾病进展的时间（天数）。
在最后一次评估时审查了在完成初级完成的数据库截止日期没有进展的参与者。
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从治疗开始到记录进展
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第 2 阶段的无进展生存期
大体时间：从治疗开始到记录进展
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无进展生存期定义为从治疗分配日期到首次观察到疾病进展或因任何原因死亡的日期，如果死亡发生在参与者参与研究期间且观察到进展之前。
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从治疗开始到记录进展
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
赞助
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2014年6月23日
初级完成 (实际的)
2015年10月23日
研究完成 (实际的)
2016年4月5日
研究注册日期
首次提交
2014年6月18日
首先提交符合 QC 标准的
2014年6月18日
首次发布 (估计)
2014年6月20日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2018年1月26日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2017年6月25日
最后验证
2017年6月1日
更多信息
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