注射肉毒毒素 A（保妥适）治疗慢性盆腔痛 (BotoxMPP)

背景和基本原理：慢性盆腔疼痛影响 15-20% 的 18-50 岁女性人口，占每年妇科就诊的 10%，导致医疗保健系统每年花费 28 亿美元。 它被定义为非月经（非周期性）疼痛，平均每月发生两周，持续至少六个月；局限于解剖骨盆、脐下前腹壁、臀部或腰骶背部。 许多受影响的患者在检查时发现盆底肌肉严重短而紧（称为 MPP），导致盆底触发点可能导致相关的盆腔症状，包括：性交困难、尿急和尿频、尿路感染症状、和骨盆不适或沉重。由于持续、剧烈的疼痛和相关症状，患有慢性骨盆疼痛的女性更有可能经历生活质量下降、抑郁和对自身状况的焦虑。 治疗慢性盆腔痛的难点在于病因可能多种多样，并且是多因素的。 慢性盆腔痛通常与对急性损伤（如盆腔感染、创伤性分娩和子宫内膜异位症）或重复性损伤（如慢性便秘）的异常反应有关，长期盆底肌肉痉挛和肌肉张力过高也可能导致慢性盆腔疼痛。 对慢性盆腔疼痛患者进行盆底肌肉组织的专门检查通常会发现 MPP 和“触发点”。 11 这种疼痛是由于神经元通路发生改变而持续存在的，神经元通路保持了一套疼痛感觉模式，包括疼痛敏感性增加（痛觉过敏）、牵涉痛，甚至组织构成的变化。 因此，MPP 的治疗必须治疗刺激性损伤并改变组织反应。 onabotulinumtoxinA 对疼痛性肌肉的影响最初是由毒素注射对偏头痛患者的影响提出的。 在接受 onabotulinumtoxinA 注射用于美容目的时，同样患有偏头痛的患者发现症状有所改善。 进一步的后续研究表明，在真正的偏头痛患者中，在治疗 1 至 2 小时内，51% 的偏头痛症状完全缓解，38% 的部分缓解。 尽管作用机制尚不清楚，但据信 A 型肉毒杆菌毒素通过剥夺自主神经的神经来发挥作用，从而改变外周感觉神经功能并中断偏头痛的疼痛周期。 偏头痛的三叉神经血管理论表明，onabotulinumtoxin A 不仅会导致肌肉麻痹，还会抑制任何囊泡从突触连接处传输，包括血管活性肠肽。 这种对任何神经肌肉接头传输的阻断会抑制任何肌肉活动或传出疼痛信号。 有趣的是，虽然肌肉麻痹需要大约一周的时间才能显现出来，但疼痛会在 1 到 2 小时内缓解，尽管弛缓性麻痹会持续大约 3 个月，但对偏头痛的益处会持续更长时间。

研究理由：在 MPP 综合征中，长期的肌肉收缩、痉挛和不适当的高肌张力被认为会减少血液供应并增加盆底肌肉的氧气需求。 缺血肌肉可能会分泌产生疼痛的物质，这些物质会进一步使肌肉伤害感受器敏感，改变感受器场特性，并将宽带机械感受器转化为伤害感受器。 OnabotulinumtoxinA 可直接阻断胆碱能神经肌肉传递并中断导致痛觉过敏和异常性疼痛的级联事件。 onabotulinumtoxinA 通过阻断 α 和 γ 运动神经元发挥直接作用，从而防止激活肌肉伤害感受器并通过介质使肌肉疼痛系统敏感的肌肉收缩异常模式（例如，痉挛、肌张力障碍）。研究人员部门一直在利用骨盆底注射肉毒杆菌毒素 A 作为 MPP 的超适应症治疗与盆底物理治疗相结合超过 6 年。 对于经常无法忍受任何阴道检查的重度 MPP 患者，或者通过广泛的物理治疗无法进一步减轻盆腔疼痛的患者，研究人员一直在使用 100 U 的肉毒杆菌素 A 注射到盆底触发点，取得了显着的成功。 有趣的是，接受治疗的患者报告说，在治疗后 7-10 天，他们的疼痛投诉减少了 30-40%，持续大约 3 个月。 即使疼痛再次出现，也没有治疗前那么严重，患者会抓住疼痛减轻的机会，通过骨盆底物理治疗最大限度地取得进一步进展。 盆底注射后 2 至 4 周，重度 MPP 患者报告在肉毒毒素 A 治疗前后 VAS 评分发生统计学显着变化，VAS 中位数降低 -3.9（变化评分的 CI -2.2，-5.6，p

研究设计：这是一项 I 期研究，参与者将按 1:1（onabotulinumtoxinA：安慰剂）随机分配，进行双盲、安慰剂对照临床试验。 潜在参与者是寻求治疗的女性，由参与的临床研究人员根据以下标准诊断为 MPP： MPP 的定义是在盆底经阴道和/或经直肠检查时至少有 4 到 5 个可触及的触发点，这会再现疼痛他们正在寻求医疗服务。 触发点被定义为肌肉的极度压痛焦点，导致疼痛辐射到每个触发点特定的其他区域。 如果疼痛自发发生，则触发点被称为“活动”，如果需要触诊和压力来引发疼痛，则称为“潜伏”，这可能会重复症状或辐射到周围的下肢、骨盆和腹部部位。 这项研究将分为两组：* 治疗组：20 名患者被随机分配接受在 20 毫升生理盐水中重构的 100 U 肉毒杆菌毒素 A，依次双侧注射到耻骨尾骨肌、髂尾骨肌、尾骨肌、闭孔内肌和梨状肌中。 * 安慰剂组：20 名患者被随机分配接受 20 毫升生理盐水双侧注入相同的骨盆底肌肉。 在获得同意后，将在临床治疗区使用阴部注射托盘进行所有注射。 患者将使用计算机生成的随机化序列以四人为一组的平衡块进行随机化。 患者和医生都将不知道第一次注射分配。 所有在注射后 1 个月症状控制不佳（VAS 评分 7 分或以上）的参与者都将接受公开治疗。 那些接受安慰剂（盐水）的人将接受开放标签的 onabotlulinumA 注射。 那些以前接受过 onabotlulinumA 的人将不符合重新注射的条件。 所有患者将在首次注射后随访 6 个月或在第二次注射后随访 6 个月。 所有选择第二次注射的患者将再次开始概述的注射随访计划。

研究程序：

筛查 - 将从所有疑似患有 MPP 的患者那里获取详细的医疗和手术史、人口统计信息和药物审查。 然后，将进行身体检查和骨盆底肌筋膜触发点检查。 它将包括双侧耻骨尾骨肌、髂尾骨肌、尾骨肌、闭孔内肌和梨状肌的 VAS 评估。 将记录所有 VAS 分数。 将记录 Post residual Void (PVR)。 患者将对其术后残余排尿 (PVR) 进行评估，并记录体积。 符合纳入标准的患者将被提供参与研究。 同意参与的患者将获得正式同意并完成所有相关问卷：* 用于生活质量评估的简表 12 (SF-12) * 用于盆腔疼痛困扰程度的患者总体印象指数 (PGI-I) * 盆底窘迫用于评估膀胱和肠道功能的量表 (PFDI) 和盆底影响问卷 (PFIQ - 简称 7) * 用于性功能评估的女性性功能指数 (FSFI)。 目前没有经过验证的 MPP 症状问卷。

程序 - 阴部块型针沿着伸出的手指轻轻推进。 将针保持在接近水平的平面，以系统的方式注射盆底肌肉，从肛提肌开始，然后向后行进，一直向下回到梨状肌，包括闭孔内肌。 以下肌肉依次注射 2 cc 稀释的肉毒杆菌毒素 A：耻骨尾骨肌（感觉该肌肉像阴道周围的吊索一样，紧邻处女膜环）、髂尾肌（在耻骨尾骨肌的上方和侧面触诊）、闭孔内肌（在骨盆的侧壁刚好在肛提肌腱弓之上）、尾骨肌（坐骨棘和骶骨之间的一半距离）和梨状肌（触诊这些肌肉填充骨盆后外侧壁并在骶骨外侧注射）。 仔细注意在注射前退出以确保没有血管内注射稀释的onabotulinumtoxinA。 一旦在骨盆的一侧进行了注射，就会保持压力以实现良好的止血。 然后在另一侧执行相同的程序。 记录围手术期不良事件。

手术后说明 - 治疗后，将对所有患者进行 15 分钟的监测。 以口头和书面形式向参与者提供标准化的注射后说明。 将在安全评估程序后 24-48 小时内通过电话联系患者。 第一次随访评估将安排在盆底注射后 1 个月。

后续访问 3、4、5、6、7 和访问 8（访问 8，仅当患者接受第二次注射时）- 后续临床评估将分别在注射后 1、2、3、4 和 6 个月进行。 将记录病史，并在每次随访时进行包括 PVR 评估在内的体格检查。 将记录骨盆底肌肉的 VAS 评分。 PGI-I、PFDI、PFIQ 和 FSFI 表格将在每次随访时收集。 将仔细监测和记录不良事件。