Iniezione con OnabotulinumtoxinA (Botox) per il trattamento del dolore pelvico cronico (BotoxMPP)

CONTESTO E RAZIONALE: Il dolore pelvico cronico colpisce il 15-20% della popolazione femminile di età compresa tra 18 e 50 anni e rappresenta fino al 10% delle visite ginecologiche ogni anno, con un costo annuo di 2,8 miliardi di dollari per il sistema sanitario. È definito come dolore non mestruale (non ciclico) che si verifica in media due settimane al mese per almeno sei mesi; localizzato alla pelvi anatomica, parete addominale anteriore sotto l'ombelico, glutei o schiena lombosacrale. Molti pazienti affetti presentano all'esame i muscoli del pavimento pelvico gravemente corti e contratti (chiamati MPP), con conseguenti punti trigger del pavimento pelvico che possono causare sintomi pelvici associati, tra cui: dispareunia, urgenza e frequenza urinaria, sintomi di un'infezione del tratto urinario, e disagio pelvico o pesantezza. Come risultato del dolore costante e intenso e dei sintomi associati, le donne con dolore pelvico cronico hanno maggiori probabilità di sperimentare una diminuzione della loro qualità di vita, depressione e ansia per la loro condizione. La difficoltà nel trattare il dolore pelvico cronico è che l'eziologia può essere varia e multifattoriale. Frequentemente associato a una risposta anormale a una lesione acuta come un'infezione pelvica, parto traumatico e endometriosi o insulto ripetitivo come la stitichezza cronica, il dolore pelvico cronico può anche derivare da spasmo muscolare del pavimento pelvico prolungato e ipertonicità muscolare. L'esame specialistico della muscolatura del pavimento pelvico in pazienti con dolore pelvico cronico spesso rivela MPP e "punti trigger".11 Questo dolore è perpetuato come risultato di modifiche nei percorsi neuronali che mantengono uno schema prestabilito di sensazioni dolorose tra cui una maggiore sensibilità al dolore (iperalgesia), dolore riferito e persino cambiamenti nella composizione dei tessuti. Il trattamento del MPP deve quindi trattare la lesione scatenante e modificare la risposta tissutale. Gli effetti dell'onabotulinumtoxinA sul muscolo dolorante sono stati suggeriti per la prima volta dagli effetti dell'iniezione di tossina nei pazienti con emicrania. Durante l'iniezione di onabotulinumtoxinA per scopi cosmetici, i pazienti che soffrivano anche di emicrania hanno riscontrato un miglioramento dei sintomi. Ulteriori studi di follow-up hanno dimostrato una risoluzione completa del 51% e una risposta parziale del 38% notata dei sintomi dell'emicrania entro 1-2 ore dal trattamento tra i veri pazienti con emicrania. Sebbene il meccanismo d'azione rimanga poco chiaro, si ritiene che l'onabotulinumtoxinA agisca denervando i nervi autonomici, alterando così la funzione dei nervi sensoriali periferici e interrompendo il ciclo del dolore dell'emicrania. La teoria neurovascolare del trigemino del dolore emicranico suggerisce che l'onabotulinumtoxinA agisce non solo causando la paralisi muscolare, ma anche inibendo la trasmissione di qualsiasi vescicola dalla giunzione sinaptica, compreso il peptide intestinale vasoattivo. Questo blocco di qualsiasi trasmissione della giunzione neuromuscolare inibisce qualsiasi attività muscolare o segnali di dolore efferente. È interessante notare che, sebbene la paralisi muscolare richieda circa una settimana per manifestarsi, il sollievo dal dolore si verifica in 1 o 2 ore e sebbene la paralisi flaccida duri per circa 3 mesi, i benefici per il dolore emicranico durano molto più a lungo.

RAZIONALE DELLO STUDIO: Nella sindrome MPP, si ritiene che la contrazione muscolare prolungata, lo spasmo e il tono muscolare eccessivamente elevato diminuiscano l'afflusso di sangue e aumentino la richiesta di ossigeno dei muscoli del pavimento pelvico. Il muscolo ischemico può secernere sostanze che producono dolore, che sensibilizzano ulteriormente i nocicettori muscolari, alterano le proprietà del campo del recettore e convertono i meccanocettori a banda larga in nocicettori. OnabotulinumtoxinA può bloccare direttamente la trasmissione neuromuscolare colinergica e interrompere la cascata di eventi che portano all'iperalgesia e all'allodinia. onabotulinumtoxinA svolge un ruolo diretto bloccando i motoneuroni alfa e gamma, prevenendo così il modello anormale di contrazione muscolare (p. es., spasmo, distonia) che attiva i nocicettori muscolari e sensibilizza il sistema del dolore muscolare attraverso i mediatori. iniezioni nel pavimento pelvico di onabotulinumtoxinA come trattamento off-label per MPP in combinazione con la terapia fisica del pavimento pelvico per più di 6 anni. Nei pazienti con MPP grave, che spesso non sono in grado di tollerare alcun esame vaginale, o in coloro che non ricevono un'ulteriore riduzione del dolore pelvico con un'ampia terapia fisica, i ricercatori hanno utilizzato l'iniezione di 100 U di onabotulinumtoxinA nei punti trigger del pavimento pelvico con un successo significativo. Aneddoticamente, i pazienti trattati riportano una riduzione del 30-40% dei disturbi del dolore 7-10 giorni dopo il trattamento, che dura per circa 3 mesi. Anche quando il dolore si ripresenta, non è così grave come lo era prima del trattamento e i pazienti colgono l'opportunità della finestra di riduzione del dolore per massimizzare ulteriori progressi con la terapia fisica del pavimento pelvico. Da due a quattro settimane dopo l'iniezione del pavimento pelvico, i pazienti con MPP grave hanno riportato cambiamenti statisticamente significativi nei punteggi VAS prima e dopo il trattamento con onabotulinumtoxinA con una riduzione mediana della VAS di -3,9 (CI per punteggio modificato -2,2, -5,6, p

DISEGNO DELLO STUDIO: Questo è uno studio di fase I in cui i partecipanti saranno randomizzati 1:1 (onabotulinumtoxinA:placebo), studio clinico in doppio cieco, controllato con placebo. I potenziali partecipanti sono donne in cerca di trattamento per MPP come diagnosticato dai ricercatori clinici partecipanti sulla base dei seguenti criteri: MPP è definito da almeno 4-5 punti trigger palpabili all'esame transvaginale e/o transrettale del pavimento pelvico, che riproduce il dolore per cui cercano cure mediche. Un punto trigger è definito come un punto focale estremamente delicato del muscolo che provoca dolore che si irradia ad altre aree specifiche per ciascun punto trigger. Un punto trigger è definito "attivo" se il dolore si verifica spontaneamente e "latente" se sono necessarie la palpazione e la pressione per suscitare dolore, che può replicare i sintomi o irradiarsi agli arti inferiori circostanti, ai siti pelvici e addominali. Questo studio avrà due bracci: * Gruppo di trattamento: 20 pazienti assegnati in modo casuale a ricevere 100 U onabotulinumtoxinA ricostituito in 20 ml di soluzione salina iniettati in sequenza bilateralmente nei muscoli pubococcigeo, iliococcigeo, coccigeo, otturatore interno e piriforme. *Gruppo placebo: 20 pazienti assegnati in modo casuale a ricevere 20 ml di soluzione fisiologica bilateralmente negli stessi muscoli del pavimento pelvico. Tutte le iniezioni verranno eseguite utilizzando un vassoio per iniezione pudendo nell'area di trattamento clinico dopo aver ottenuto il consenso. I pazienti saranno randomizzati utilizzando sequenze di randomizzazione generate al computer in blocchi bilanciati di quattro. Sia i pazienti che i medici saranno all'oscuro della prima assegnazione dell'iniezione. Tutti i partecipanti con controllo dei sintomi inadeguato (punteggio VAS 7 o più) a 1 mese dopo l'iniezione avranno il loro trattamento aperto. A coloro che hanno ricevuto il placebo (soluzione salina) verrà offerta l'iniezione con onabotlulinumA in aperto. Coloro che hanno ricevuto in precedenza onabotlulinumA non potranno beneficiare della reiniezione. Tutti i pazienti saranno seguiti per 6 mesi dopo l'iniezione iniziale o per 6 mesi dopo la seconda iniezione. Tutti i pazienti che optano per una seconda iniezione inizieranno ancora una volta il programma delle visite di follow-up dell'iniezione delineato.

PROCEDURE DI STUDIO:

Screening - Una storia medica e chirurgica dettagliata, informazioni demografiche e revisione dei farmaci saranno presi da tutti i pazienti sospettati di avere MPP. Quindi, verrà eseguito un esame fisico e un esame del pavimento pelvico per i punti trigger miofasciali. Comprenderà una valutazione della VAS a livello dei muscoli pubococcigeo bilaterale, iliococcigeo, coccigeo, otturatore interno e piriforme. Verranno registrati tutti i punteggi VAS. Verrà registrato il Post Residuo Void (PVR). I pazienti avranno una valutazione del loro post residuo vuoto (PVR) e il volume verrà registrato. Ai pazienti che soddisfano i criteri di inclusione verrà offerta la partecipazione allo studio. I pazienti che accettano di partecipare saranno formalmente acconsentiti e completeranno tutti i questionari pertinenti: * Short Form 12 (SF-12) per la valutazione della qualità della vita * Patient Global Impression Index (PGI-I) per il grado di fastidio da dolore pelvico * Distress del pavimento pelvico Inventory (PFDI) e Pelvic Floor Impact Questionnaire (PFIQ - short form 7) per valutare le funzioni della vescica e dell'intestino * Female Sexual Function Index (FSFI) per la valutazione della funzione sessuale. Attualmente non esiste alcun questionario convalidato per i sintomi di MPP.

Procedura - Un ago del tipo a blocco pudendo viene fatto avanzare delicatamente lungo le dita tese. Tenendo l'ago su un piano quasi orizzontale, i muscoli del pavimento pelvico vengono iniettati in modo sistematico partendo dall'elevatore dell'ano e poi marciando all'indietro fino al muscolo piriforme, compreso il muscolo otturatore interno. I seguenti muscoli vengono iniettati in sequenza con 2 cc di onabotulinumtoxinA diluito: pubococcigeo (questo muscolo è percepito come una fascia attorno alla vagina, appena prossimalmente all'anello imenale), iliococcigeo (palpato superiormente e lateralmente al muscolo pubococcigeo), otturatore interno (sul pareti laterali del bacino appena sopra l'arcus tendineus levator ani), coccigeo (a metà distanza tra la spina ischiatica e l'osso sacro) e piriforme (questi muscoli vengono palpati riempiendo le pareti pelviche posterolaterali e vengono iniettati lateralmente all'osso sacro). Si presta particolare attenzione a prelevare prima dell'iniezione per garantire l'assenza di iniezioni intravascolari di onabotulinumtoxinA diluito. Una volta che l'iniezione è stata eseguita su un lato del bacino, la pressione viene mantenuta per una buona emostasi. La stessa procedura viene quindi eseguita sull'altro lato. Vengono registrati gli eventi avversi peri-procedurali.

Istruzioni post procedura - Dopo il trattamento, tutti i pazienti saranno monitorati per 15 minuti. Le istruzioni post-iniezione standardizzate vengono fornite al partecipante verbalmente e in forma scritta. I pazienti saranno contattati telefonicamente entro 24-48 ore dalla procedura per la valutazione della sicurezza. La prima valutazione di follow-up sarà programmata 1 mese dopo l'iniezione del pavimento pelvico.

Visite di follow-up 3, 4, 5, 6, 7 e visita 8 (Visita 8, solo se il paziente ha ricevuto la 2a iniezione) - Le valutazioni cliniche di follow-up avverranno rispettivamente 1, 2, 3, 4 e 6 mesi dopo l'iniezione. Verrà raccolta una storia e verrà eseguito un esame fisico che include la valutazione PVR ad ogni visita di follow-up. Verranno registrati i punteggi VAS dei muscoli del pavimento pelvico. I moduli IGP-I, PFDI, PFIQ e FSFI saranno raccolti ad ogni visita di follow-up. Gli eventi avversi saranno attentamente monitorati e registrati.