Wstrzyknięcie toksyny botulinowej A (Botox) w leczeniu przewlekłego bólu miednicy (BotoxMPP)

TŁO I UZASADNIENIE: Przewlekły ból miednicy dotyka 15-20% populacji kobiet w wieku 18-50 lat i stanowi do 10% wizyt ginekologicznych każdego roku, co powoduje koszt systemu opieki zdrowotnej w wysokości 2,8 miliarda dolarów rocznie. Definiuje się go jako ból niemiesiączkowy (niecykliczny), który występuje średnio przez dwa tygodnie w miesiącu przez co najmniej sześć miesięcy; zlokalizowane w anatomicznej miednicy, przedniej ścianie brzucha poniżej pępka, pośladkach lub plecach lędźwiowo-krzyżowym. U wielu dotkniętych chorobą pacjentek stwierdzono podczas badania bardzo krótkie i napięte mięśnie dna miednicy (określane jako MPP), co skutkowało występowaniem punktów spustowych dna miednicy, które mogą powodować towarzyszące objawy miednicy, w tym: dyspareunię, parcie na mocz i częste oddawanie moczu, objawy infekcji dróg moczowych, oraz dyskomfort lub uczucie ciężkości w miednicy. W wyniku stałego, silnego bólu i towarzyszących mu objawów, kobiety z przewlekłym bólem miednicy częściej doświadczają obniżenia jakości życia, depresji i niepokoju związanego z ich stanem. Trudność w leczeniu przewlekłego bólu miednicy polega na tym, że etiologia może być zróżnicowana i wieloczynnikowa. Przewlekły ból miednicy, często związany z nieprawidłową odpowiedzią na ostry uraz, taki jak infekcja miednicy mniejszej, traumatyczny poród i endometrioza lub powtarzające się urazy, takie jak przewlekłe zaparcia, może również wynikać z przedłużającego się skurczu mięśni dna miednicy i hipertoniczności mięśni. Specjalistyczne badanie mięśni dna miednicy u pacjentek z przewlekłym bólem miednicy często ujawnia MPP oraz „punkty spustowe”.11 Ból ten utrwala się w wyniku modyfikacji szlaków neuronalnych, które utrzymują określony wzorzec odczuwania bólu, w tym zwiększoną wrażliwość na ból (przeczulicę bólową), ból rzutowany, a nawet zmiany w budowie tkanek. Leczenie MPP musi zatem leczyć uraz wywołujący i modyfikować odpowiedź tkanki. Wpływ toksyny botulinowej A na bolesny mięsień został po raz pierwszy zasugerowany przez skutki wstrzyknięcia toksyny u pacjentów z migrenowym bólem głowy. Podczas wstrzykiwania onabotulinumtoxinA w celach kosmetycznych pacjenci cierpiący również na migrenowe bóle głowy stwierdzili poprawę objawów. Dalsze badania kontrolne wykazały 51% całkowite ustąpienie objawów migreny i 38% częściową odpowiedź odnotowaną w ciągu 1 do 2 godzin leczenia wśród pacjentów z prawdziwą migreną. Chociaż mechanizm działania pozostaje niejasny, uważa się, że onabotulinumtoxinA działa poprzez odnerwienie nerwów autonomicznych, zmieniając w ten sposób funkcję obwodowych nerwów czuciowych i przerywając migrenowy cykl bólu. Teoria trójdzielno-naczyniowego bólu migrenowego sugeruje, że onabotulinumtoxinA działa nie tylko powodując paraliż mięśni, ale także hamując transmisję wszelkich pęcherzyków ze złącza synaptycznego, w tym wazoaktywnego peptydu jelitowego. Ta blokada transmisji połączeń nerwowo-mięśniowych hamuje aktywność mięśni lub eferentne sygnały bólowe. Co ciekawe, chociaż porażenie mięśni pojawia się po około tygodniu, ulga w bólu pojawia się w ciągu 1 do 2 godzin i chociaż porażenie wiotkie trwa około 3 miesięcy, korzyści z bólu migrenowego trwają znacznie dłużej.

UZASADNIENIE BADANIA: Uważa się, że w zespole MPP przedłużone skurcze mięśni, skurcze i niewłaściwie wysokie napięcie mięśniowe zmniejszają dopływ krwi i zwiększają zapotrzebowanie mięśni dna miednicy na tlen. Mięsień niedokrwiony może wydzielać substancje wywołujące ból, które dodatkowo uwrażliwiają nocyceptory mięśni, zmieniają właściwości pola receptora i przekształcają szerokopasmowe mechanoreceptory w nocyceptory. OnabotulinumtoxinA może bezpośrednio blokować cholinergiczne przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe i przerywać kaskadę zdarzeń, które prowadzą do hiperalgezji i allodynii. onabotulinumtoxinA odgrywa bezpośrednią rolę, blokując neurony ruchowe alfa i gamma, zapobiegając w ten sposób nieprawidłowemu wzorcowi skurczu mięśni (np. skurczowi, dystonii), który aktywuje nocyceptory mięśniowe i uwrażliwia układ bólowy mięśni za pośrednictwem mediatorów. iniekcje onabotulinumtoxinA w dno miednicy jako pozarejestracyjne leczenie MPP w połączeniu z fizjoterapią dna miednicy przez ponad 6 lat. U pacjentek z ciężkim MPP, które często nie tolerują żadnego badania dopochwowego lub tych, które nie otrzymują dalszej redukcji bólu miednicy po intensywnej fizjoterapii, badacze stosowali wstrzyknięcie 100 j. toksyny botulinowej A w punkty spustowe dna miednicy ze znacznym powodzeniem. Anegdotycznie leczeni pacjenci zgłaszają 30-40% zmniejszenie dolegliwości bólowych 7-10 dni po leczeniu, co utrzymuje się przez około 3 miesiące. Nawet jeśli ból powraca, nie jest tak dotkliwy, jak przed leczeniem, a pacjenci korzystają z okazji, aby zmniejszyć ból, aby zmaksymalizować dalsze postępy w fizjoterapii dna miednicy. Dwa do czterech tygodni po wstrzyknięciu w dno miednicy pacjentki z ciężkim MPP zgłosiły statystycznie istotne zmiany w wynikach VAS przed i po leczeniu onabotulinumtoxinA z medianą zmniejszenia VAS o -3,9 (CI dla zmienionego wyniku -2,2, -5,6, p

PROJEKT BADANIA: Jest to badanie fazy I, w którym uczestnicy zostaną randomizowani w stosunku 1:1 (onabotulinumtoxinA:placebo), podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne. Potencjalnymi uczestnikami są kobiety poszukujące leczenia MPP zdiagnozowanego przez uczestniczących badaczy klinicznych w oparciu o następujące kryteria: MPP definiuje się jako co najmniej 4 do 5 wyczuwalnych palpacyjnie punktów spustowych w badaniu przezpochwowym i/lub przezodbytniczym dna miednicy, które odtwarzają ból którym szukają opieki medycznej. Punkt spustowy definiuje się jako wyjątkowo delikatne ognisko mięśniowe powodujące ból promieniujący do innych obszarów specyficznych dla każdego punktu spustowego. Punkt spustowy jest określany jako „aktywny”, jeśli ból pojawia się spontanicznie, i „utajony”, jeśli do wywołania bólu wymagane jest badanie palpacyjne i ucisk, który może replikować objawy lub promieniować do otaczających kończyn dolnych, miednicy i brzucha. To badanie będzie miało dwie grupy:* Grupa leczona: 20 pacjentów losowo przydzielonych do otrzymania 100 j. onabotulinumtoxinA rozpuszczonej w 20 ml soli fizjologicznej, wstrzykiwanych sekwencyjnie obustronnie do mięśni łonowo-guzicznych, biodrowo-guzicznych, kości ogonowej, obturatora wewnętrznego i mięśnia gruszkowatego. * Grupa placebo: 20 pacjentek losowo przydzielonych do obustronnego podania 20 ml soli fizjologicznej w te same mięśnie dna miednicy. Wszystkie iniekcje będą wykonywane przy użyciu łyżki iniekcyjnej sromowej w obszarze leczenia klinicznego po uzyskaniu zgody. Pacjenci zostaną zrandomizowani przy użyciu generowanych komputerowo sekwencji randomizacji w zrównoważonych blokach po cztery. Zarówno pacjenci, jak i lekarze będą ślepi na pierwsze zadanie wstrzyknięcia. Wszyscy uczestnicy z niewystarczającą kontrolą objawów (wynik VAS 7 lub więcej) po 1 miesiącu od wstrzyknięcia zostaną poddani leczeniu odślepieniu. Osoby, które otrzymały placebo (sól fizjologiczna), otrzymają zastrzyk z otwartej próby onabotlulinumA. Osoby, które wcześniej otrzymały onabotlulinumA, nie będą kwalifikować się do ponownego wstrzyknięcia. Wszyscy pacjenci będą obserwowani przez 6 miesięcy po pierwszym wstrzyknięciu lub przez 6 miesięcy po drugim wstrzyknięciu. Wszyscy pacjenci, którzy zdecydują się na drugą iniekcję, ponownie rozpoczną zarysowany harmonogram wizyt kontrolnych iniekcji.

PROCEDURY STUDIÓW:

Badania przesiewowe — od wszystkich pacjentów podejrzanych o MPP zostanie pobrana szczegółowa historia medyczna i chirurgiczna, informacje demograficzne i przegląd leków. Następnie zostanie przeprowadzone badanie fizykalne i badanie dna miednicy pod kątem mięśniowo-powięziowych punktów spustowych. Obejmuje ocenę VAS obustronnych mięśni łonowo-guzicznych, biodrowo-guzicznych, kości ogonowej, obturatora wewnętrznego i mięśnia gruszkowatego. Wszystkie wyniki VAS zostaną zapisane. Nagrana zostanie pustka po pozostałościach (PVR). Pacjenci zostaną poddani ocenie mikcji postresztkowej (PVR), a objętość zostanie zarejestrowana. Pacjenci spełniający kryteria włączenia otrzymają propozycję udziału w badaniu. Pacjenci, którzy wyrażą zgodę na udział, otrzymają formalną zgodę i wypełnią wszystkie stosowne kwestionariusze: * Krótki formularz 12 (SF-12) do oceny jakości życia * Globalny wskaźnik wrażenia pacjenta (PGI-I) dotyczący stopnia uciążliwości bólu miednicy * Dystres dna miednicy Inwentarz (PFDI) i kwestionariusz wpływu na dno miednicy (PFIQ - skrócony formularz 7) do oceny funkcji pęcherza i jelit * Wskaźnik funkcji seksualnych kobiet (FSFI) do oceny funkcji seksualnych. Obecnie nie istnieje żaden zatwierdzony kwestionariusz dotyczący objawów MPP.

Procedura - Igła typu blokada sromowa jest delikatnie przesuwana wzdłuż wyciągniętych palców. Trzymając igłę w płaszczyźnie zbliżonej do poziomej, wstrzykuje się mięśnie dna miednicy w sposób systematyczny, zaczynając od dźwigacza odbytu, a następnie przesuwając się do tyłu z powrotem do mięśnia gruszkowatego, w tym mięśnia obturatora wewnętrznego. Do następujących mięśni kolejno wstrzykuje się 2 ml rozcieńczonej onabotulinumtoxin A: pubococcygeus (mięsień ten jest wyczuwalny jako taśma wokół pochwy, tuż w pobliżu pierścienia błony dziewiczej), biodrowo-guziczny (wyczuwany palpacyjnie od góry i bocznie do mięśnia łonowo-guzicznego), obturator wewnętrzny (na ściany boczne miednicy nieco powyżej łuku dźwigacza ścięgna odbytu), kości ogonowej (połowa odległości między kolcem kulszowym a kością krzyżową) i mięśnia gruszkowatego (te mięśnie są wyczuwane palpacyjnie, wypełniając tylno-boczne ściany miednicy i są wstrzykiwane bocznie do kości krzyżowej). Należy zwrócić szczególną uwagę na wycofanie leku przed wstrzyknięciem, aby upewnić się, że rozcieńczona onabotulinumtoxinA nie zostanie wstrzyknięta donaczyniowo. Po wykonaniu wstrzyknięcia po jednej stronie miednicy, nacisk jest utrzymywany w celu uzyskania dobrej hemostazy. Ta sama procedura jest następnie wykonywana z drugiej strony. Rejestrowane są okołozabiegowe zdarzenia niepożądane.

Instrukcje dotyczące procedury po zabiegu — Po zabiegu wszyscy pacjenci będą monitorowani przez 15 minut. Wystandaryzowane instrukcje po iniekcji przekazywane są uczestnikowi w formie ustnej i pisemnej. Z pacjentami skontaktujemy się telefonicznie w ciągu 24-48 godzin po zabiegu w celu oceny bezpieczeństwa. Pierwsza ocena kontrolna zostanie zaplanowana 1 miesiąc po wstrzyknięciu w dno miednicy.

Wizyty kontrolne 3, 4, 5, 6, 7 i Wizyta 8 (Wizyta 8, tylko jeśli pacjent otrzymał drugie wstrzyknięcie) — Kontrolne oceny kliniczne odbędą się odpowiednio 1, 2, 3, 4 i 6 miesięcy po wstrzyknięciu. Podczas każdej wizyty kontrolnej zostanie zebrany wywiad i przeprowadzone zostanie badanie fizykalne obejmujące ocenę PVR. Rejestrowane będą wyniki VAS mięśni dna miednicy. Formularze PGI-I, PFDI, PFIQ i FSFI będą zbierane podczas każdej wizyty kontrolnej. Zdarzenia niepożądane będą dokładnie monitorowane i rejestrowane.