Injeksjon med OnabotulinumtoxinA (Botox) for behandling av kroniske bekkensmerter (BotoxMPP)

BAKGRUNN OG RASJONAL: Kroniske bekkensmerter rammer 15-20 % av den kvinnelige befolkningen i alderen 18-50 år og utgjør opptil 10 % av gynekologiske besøk hvert år, noe som resulterer i en kostnad på 2,8 milliarder dollar årlig for helsevesenet. Det er definert som ikke-menstruell (ikke-syklisk) smerte som oppstår i gjennomsnitt to uker per måned i minst seks måneders varighet; lokalisert til anatomisk bekken, fremre bukvegg under navlen, baken eller lumbosakral rygg. Mange berørte pasienter er registrert å ha alvorlig korte og stramme bekkenbunnsmuskler ved undersøkelse (kalt MPP), noe som resulterer i triggerpunkter i bekkenbunnen som kan forårsake assosierte bekkensymptomer, inkludert: dyspareuni, urintrang og hyppighet, symptomer på urinveisinfeksjon, og ubehag eller tyngde i bekkenet. Som et resultat av den konstante, alvorlige smerten og tilhørende symptomer, er det mer sannsynlig at kvinner med kroniske bekkensmerter opplever redusert livskvalitet, depresjon og angst for tilstanden. Vanskeligheten med å behandle kroniske bekkensmerter er at etiologien kan være variert og multifaktoriell. Ofte assosiert med en unormal respons på en akutt skade som en bekkeninfeksjon, traumatisk fødsel og endometriose eller gjentatt fornærmelse som kronisk forstoppelse, kan kroniske bekkensmerter også skyldes langvarig bekkenbunnsmuskelspasmer og muskelhypertonisitet. Spesialisert undersøkelse av bekkenbunnsmuskulaturen hos pasienter med kroniske bekkensmerter vil ofte avdekke MPP så vel som "triggerpunkter".11 Denne smerten opprettholdes som et resultat av modifikasjoner i de nevronale banene som opprettholder et fast mønster av smertefølelser, inkludert økt smertefølsomhet (hyperalgesi), referert smerte og til og med endringer i vevssammensetning. Behandlingen av MPP må derfor behandle den inciterende skaden og modifisere vevsresponsen. Effektene av onabotulinumtoxinA på smertefulle muskler ble først antydet av effekten av toksininjeksjon hos pasienter med migrenehodepine. Mens de gjennomgikk onabotulinumtoxinA-injeksjon for kosmetiske formål, fant pasienter som også led av migrene, bedring. Ytterligere oppfølgingsstudier viste en 51 % fullstendig oppløsning og 38 % en delvis respons notert av migrenesymptomer innen 1 til 2 timers behandling blant ekte migrenepasienter. Selv om virkningsmekanismen forblir uklar, antas onabotulinumtoxinA å virke ved å denervere autonome nerver, og dermed endre perifer sensorisk nervefunksjon og avbryte migrenesmertesyklusen. Den trigeminale nevrovaskulære teorien om migrenesmerter antyder at onabotulinumtoxinA ikke bare forårsaker muskellammelse, men også hemmer overføringen av eventuelle vesikler fra det synaptiske krysset, inkludert vasoaktivt intestinalt peptid. Denne blokkeringen av overføring av nevromuskulære overganger hemmer enhver muskelaktivitet eller efferente smertesignaler. Interessant nok, selv om muskellammelse tar omtrent en uke å manifestere seg, skjer smertelindring etter 1 til 2 timer, og selv om slapp lammelse varer i omtrent 3 måneder, varer fordelene med migrenesmerte mye lenger.

STUDIEBEGRUNDELSE: Ved MPP-syndrom antas langvarig muskelsammentrekning, spasmer og upassende høy muskeltonus å redusere blodtilførselen og øke oksygenbehovet til musklene i bekkenbunnen. Iskemisk muskel kan skille ut smerteproduserende stoffer, som ytterligere sensibiliserer muskelnociseptorer, endrer reseptorfeltegenskaper og konverterer bredbåndsmekanoreseptorer til nociseptorer. OnabotulinumtoxinA kan direkte blokkere kolinerg nevromuskulær overføring og avbryte kaskaden av hendelser som fører til hyperalgesi og allodyni. onabotulinumtoxinA spiller en direkte rolle ved å blokkere alfa- og gamma-motoriske nevroner, og forhindrer derved det unormale mønsteret av muskelkontraksjon (f.eks. spasmer, dystoni) som aktiverer muskelnociceptorer og sensibiliserer muskelsmertesystemet gjennom mediatorer. bekkenbunnsinjeksjoner av onabotulinumtoxinA som off-label behandling for MPP i forbindelse med bekkenbunnsfysioterapi i mer enn 6 år. Hos pasienter med alvorlig MPP, som ofte ikke kan tolerere noen vaginal undersøkelse, eller de som ikke får ytterligere reduksjon i bekkensmerter med omfattende fysioterapi, har etterforskerne brukt injeksjonen av 100 E av onabotulinumtoxinA i triggerpunkter i bekkenbunnen med betydelig suksess. Anekdotisk rapporterer behandlede pasienter en 30-40 % reduksjon i smerteplagene sine 7-10 dager etter behandling, som varer i ca. 3 måneder. Selv når smerten gjentar seg, er den ikke så alvorlig som den var før behandling, og pasientene benytter muligheten av vinduet med redusert smerte for å maksimere videre fremgang med bekkenbunnsfysioterapi. To til fire uker etter bekkenbunnsinjeksjon rapporterte pasienter med alvorlig MPP statistisk signifikante endringer i VAS-skåre før og etter onabotulinumtoxinA-behandling med en median reduksjon i VAS på -3,9 (CI for endret skår -2,2, -5,6, p.

STUDIEDESIGN: Dette er en fase I-studie der deltakerne vil bli randomisert 1:1 (onabotulinumtoxinA:placebo), dobbeltblindet, placebokontrollert klinisk studie. Potensielle deltakere er kvinner som søker behandling for MPP som diagnostisert av de deltakende kliniske etterforskerne basert på følgende kriterier: MPP er definert av minst 4 til 5 palpable triggerpunkter ved transvaginal og/eller transrektal undersøkelse av bekkenbunnen, som reproduserer smerten for som de søker medisinsk hjelp. Et triggerpunkt er definert som et ekstremt ømt fokus på muskel som forårsaker smerte som stråler ut til andre områder som er spesifikke for hvert triggerpunkt. Et triggerpunkt kalles "aktivt" hvis smerte oppstår spontant, og "latent" hvis palpasjon og trykk er nødvendig for å fremkalle smerte, som kan replikere symptomer eller utstråle til omkringliggende nedre ekstremiteter, bekken og mage. Denne studien vil ha to armer:* Behandlingsgruppe: 20 pasienter tilfeldig fordelt til å motta 100 U onabotulinumtoxinA rekonstituert i 20 ml saltvann sekvensielt injisert bilateralt i pubococcygeus, iliococcygeus, coccygeus, obturator internus og piriformis. * Placebogruppe: 20 pasienter tilfeldig tildelt til å motta 20 ml saltvann bilateralt i de samme bekkenbunnsmusklene. Alle injeksjoner vil bli utført ved bruk av pudendal injeksjonsbrett i det kliniske behandlingsområdet etter innhentet samtykke. Pasientene vil bli randomisert ved hjelp av en datagenerert randomiseringssekvens i balanserte blokker på fire. Både pasienter og leger vil bli blindet for den første injeksjonsoppgaven. Alle deltakere med utilstrekkelig symptomkontroll (VAS-score 7 eller mer) 1 måned etter injeksjonen vil få sin behandling ublindet. De som fikk placebo (saltvann) vil bli tilbudt injeksjon med åpen etikett onabotlulinumA. De som tidligere har fått onabotlulinumA vil ikke være kvalifisert for reinjeksjon. Alle pasienter vil bli fulgt i 6 måneder etter den første injeksjonen eller i 6 måneder etter den andre injeksjonen. Alle pasienter som velger en ny injeksjon vil igjen begynne den skisserte oppfølgingsplanen for injeksjonsbesøk.

STUDIEPROSEDYRER:

Screening - En detaljert medisinsk og kirurgisk historie, demografisk informasjon og gjennomgang av medisiner vil bli tatt fra alle pasienter som mistenkes for å ha MPP. Deretter vil det bli utført en fysisk undersøkelse og en bekkenbunnsundersøkelse for myofascial triggerpunkter. Det vil inkludere en vurdering av VAS ved de bilaterale musklene pubococcygeus, iliococcygeus, coccygeus, obturator internus og piriformis. Alle VAS-resultater vil bli registrert. Post residual Void (PVR) vil bli registrert. Pasientene vil få en vurdering av deres post-resterende hulrom (PVR), og volumet vil bli registrert. Pasienter som oppfyller inklusjonskriterier vil bli tilbudt studiedeltakelse. Pasienter som godtar å delta vil bli formelt samtykket og fylle ut alle relevante spørreskjemaer: * Short Form 12 (SF-12) for livskvalitetsvurdering * Patient Global Impression Index (PGI-I) for grad av plager fra bekkensmerter * Bekkenbunnslidelse Inventory (PFDI) and Pelvic Floor Impact Questionnaire (PFIQ – kort skjema 7) for å vurdere blære- og tarmfunksjoner * Female Sexual Function Index (FSFI) for vurdering av seksuell funksjon. Det finnes foreløpig ikke noe validert spørreskjema for symptomer på MPP.

Fremgangsmåte - En nål av pudendal blokktype føres forsiktig frem langs de utstrakte fingrene. Holder nålen i et nesten horisontalt plan, injiseres bekkenbunnsmusklene på en systematisk måte som starter på levator ani og deretter marsjerer bakover hele veien ned tilbake til piriformis-muskelen inkludert obturator internus-muskelen. Følgende muskler injiseres sekvensielt med 2 cc fortynnet onabotulinumtoxinA: pubococcygeus (denne muskelen kjennes som en slynge rundt skjeden, like proksimalt for hymenalringen), iliococcygeus (palperes superior og lateralt til pubococcygeus-muskelen), obturator internt. sidevegger av bekkenet like overlegent arcus tendineus levator ani), coccygeus (halv avstand mellom ischial ryggraden og korsbenet) og piriformis (disse musklene palperes og fyller de posterolaterale bekkenveggene og injiseres lateralt til korsbenet). Det er nøye med å trekke tilbake før injeksjon for å sikre at det ikke blir intravaskulær injeksjon av fortynnet onabotulinumtoksinA. Når injeksjonen er utført på den ene siden av bekkenet, holdes trykket for god hemostase. Den samme prosedyren utføres deretter på den andre siden. Peri-prosedyre uønskede hendelser registreres.

Instruksjoner etter prosedyre - Etter behandling vil alle pasienter overvåkes i 15 minutter. Standardiserte instruksjoner etter injeksjon gis til deltakeren muntlig og skriftlig. Pasientene vil bli kontaktet på telefon innen 24-48 timer etter prosedyren for sikkerhetsvurdering. Den første oppfølgingsevalueringen vil bli planlagt 1 måned etter bekkenbunnsinjeksjon.

Oppfølgingsbesøk 3, 4, 5, 6, 7 og besøk 8 (besøk 8, bare hvis pasienten fikk andre injeksjon) - Oppfølging av klinikkevalueringer vil skje henholdsvis 1, 2, 3, 4 og 6 måneder etter injeksjon. En anamnese vil bli tatt og en fysisk undersøkelse som inkluderer PVR-vurdering vil bli utført ved hvert oppfølgingsbesøk. VAS-score av bekkenbunnsmuskulaturen vil bli registrert. PGI-I, PFDI, PFIQ og FSFI-skjemaer vil bli samlet inn ved hvert oppfølgingsbesøk. Uønskede hendelser vil bli nøye overvåket og registrert.