Injectie met OnabotulinumtoxinA (Botox) voor de behandeling van chronische bekkenpijn (BotoxMPP)

ACHTERGROND EN RATIONALE: Chronische bekkenpijn treft 15-20% van de vrouwelijke bevolking in de leeftijd van 18-50 jaar en is verantwoordelijk voor tot 10% van de gynaecologische bezoeken per jaar, wat resulteert in een jaarlijkse kost van 2,8 miljard dollar voor het gezondheidszorgsysteem. Het wordt gedefinieerd als niet-menstruele (niet-cyclische) pijn die gemiddeld twee weken per maand optreedt gedurende ten minste zes maanden; gelokaliseerd in het anatomische bekken, de voorste buikwand onder de navel, de billen of de lumbosacrale rug. Van veel getroffen patiënten is vastgesteld dat ze bij onderzoek ernstig korte en strakke bekkenbodemspieren hebben (MPP genoemd), resulterend in triggerpoints van de bekkenbodem die geassocieerde bekkensymptomen kunnen veroorzaken, waaronder: dyspareunie, urinaire urgentie en frequentie, symptomen van een urineweginfectie, en bekkenongemak of zwaar gevoel. Als gevolg van de constante, ernstige pijn en de bijbehorende symptomen, hebben vrouwen met chronische bekkenpijn meer kans op een afname van hun kwaliteit van leven, depressie en angst voor hun toestand. De moeilijkheid bij de behandeling van chronische bekkenpijn is dat de etiologie gevarieerd en multifactorieel kan zijn. Vaak geassocieerd met een abnormale reactie op acuut letsel, zoals een bekkeninfectie, traumatische geboorte en endometriose of herhaalde beschadiging zoals chronische constipatie, kan chronische bekkenpijn ook het gevolg zijn van langdurige bekkenbodemspasmen en spierhypertonie. Gespecialiseerd onderzoek van de bekkenbodemmusculatuur bij patiënten met chronische bekkenpijn zal vaak zowel MPP als 'triggerpoints' aan het licht brengen.11 Deze pijn wordt bestendigd als gevolg van modificaties in de neuronale paden die een vast patroon van pijnsensaties in stand houden, waaronder verhoogde pijngevoeligheid (hyperalgesie), doorverwezen pijn en zelfs veranderingen in weefselsamenstelling. De behandeling van MPP moet daarom de uitlokkende verwonding behandelen en de weefselrespons wijzigen. De effecten van onabotulinumtoxine A op pijnlijke spieren werden voor het eerst gesuggereerd door de effecten van toxine-injectie bij patiënten met migrainehoofdpijn. Terwijl ze een injectie met abotulinumtoxine A ondergingen voor cosmetische doeleinden, merkten patiënten die ook aan migrainehoofdpijn leden, verbetering van de symptomen. Verdere follow-upstudies toonden een 51% volledige resolutie en 38% een gedeeltelijke respons aan van de migrainesymptomen binnen 1 tot 2 uur na behandeling bij echte migrainepatiënten. Hoewel het werkingsmechanisme onduidelijk blijft, wordt aangenomen dat onabotulinumtoxinA werkt door autonome zenuwen te denerveren, waardoor de perifere sensorische zenuwfunctie verandert en de migrainecyclus van pijn wordt onderbroken. De trigeminale neurovasculaire theorie van migrainepijn suggereert dat onabotulinumtoxinA niet alleen spierverlamming veroorzaakt, maar ook de overdracht van blaasjes van de synaptische overgang remt, inclusief vasoactief intestinaal peptide. Deze blokkade van elke neuromusculaire overgangstransmissie remt elke spieractiviteit of efferente pijnsignalen. Interessant is dat hoewel het ongeveer een week duurt voordat spierverlamming zich manifesteert, pijnverlichting binnen 1 tot 2 uur optreedt en hoewel slappe verlamming ongeveer 3 maanden aanhoudt, duren de voordelen voor migrainepijn veel langer.

RATIONALE ONDERZOEK: Bij het MPP-syndroom wordt aangenomen dat langdurige spiercontractie, spasmen en een ongepast hoge spierspanning de bloedtoevoer verminderen en de zuurstofbehoefte van de bekkenbodemspieren verhogen. Ischemische spieren kunnen pijnproducerende stoffen afscheiden, die spiernociceptoren verder sensibiliseren, receptorveldeigenschappen veranderen en breedbandige mechanoreceptoren omzetten in nociceptoren. OnabotulinumtoxinA kan de cholinerge neuromusculaire transmissie direct blokkeren en de cascade van gebeurtenissen onderbreken die leiden tot hyperalgesie en allodynie. onabotulinumtoxinA speelt een directe rol door de alfa- en gamma-motorneuronen te blokkeren, waardoor het abnormale patroon van spiercontractie (bijv. bekkenbodeminjecties van onabotulinumtoxinA als off-labelbehandeling voor MPP in combinatie met bekkenbodemfysiotherapie gedurende meer dan 6 jaar. Bij patiënten met ernstige MPP, die vaak geen vaginaal onderzoek kunnen verdragen, of bij patiënten die geen verdere vermindering van bekkenpijn krijgen met uitgebreide fysiotherapie, hebben de onderzoekers de injectie van 100 E onabotulinumtoxinA in triggerpoints van de bekkenbodem met aanzienlijk succes toegepast. Anekdotisch melden behandelde patiënten een vermindering van 30-40% van hun pijnklachten 7-10 dagen na de behandeling, die ongeveer 3 maanden aanhoudt. Zelfs wanneer de pijn terugkeert, is deze niet zo ernstig als vóór de behandeling en maken patiënten van de gelegenheid gebruik om de pijn te verminderen om verdere vooruitgang met bekkenbodemfysiotherapie te maximaliseren. Twee tot vier weken na de bekkenbodeminjectie rapporteerden patiënten met ernstige MPP statistisch significante veranderingen in VAS-scores voor en na behandeling met onabotulinumtoxine A met een mediane afname in VAS van -3,9 (BI voor gewijzigde score -2,2, -5,6, p

ONDERZOEKSOPZET: Dit is een fase I-onderzoek waarin deelnemers 1:1 (onabotulinumtoxinA:placebo), dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch onderzoek worden gerandomiseerd. Potentiële deelnemers zijn vrouwen die een behandeling zoeken voor MPP zoals gediagnosticeerd door de deelnemende klinische onderzoekers op basis van de volgende criteria: MPP wordt gedefinieerd door ten minste 4 tot 5 voelbare triggerpoints bij transvaginaal en/of transrectaal onderzoek van de bekkenbodem, die de pijn voor waarvoor ze medische zorg zoeken. Een triggerpoint wordt gedefinieerd als een extreem tedere focus van spieren die pijn veroorzaakt die uitstraalt naar andere gebieden die specifiek zijn voor elk triggerpoint. Een triggerpoint wordt 'actief' genoemd als pijn spontaan optreedt, en 'latent' als palpatie en druk nodig zijn om pijn op te wekken, die symptomen kan repliceren of kan uitstralen naar de omliggende onderste ledematen, het bekken en de buik. Deze studie zal twee armen hebben:* Behandelgroep: 20 patiënten willekeurig toegewezen om 100 U onabotulinumtoxineA gereconstitueerd in 20 ml zoutoplossing te ontvangen, achtereenvolgens bilateraal geïnjecteerd in de pubococcygeus, iliococcygeus, coccygeus, obturator internus en piriformis-spieren. * Placebogroep: 20 patiënten willekeurig toegewezen om 20 ml zoutoplossing bilateraal in dezelfde bekkenbodemspieren te krijgen. Alle injecties worden na het verkrijgen van toestemming uitgevoerd met behulp van een pudendal-injectiebak in de klinische behandelingsruimte. De patiënten worden gerandomiseerd met behulp van door de computer gegenereerde randomisatiesequenties in gebalanceerde blokken van vier. Zowel de patiënten als de artsen zullen blind zijn voor de eerste injectietoewijzing. Bij alle deelnemers met onvoldoende symptoomcontrole (VAS-score 7 of meer) 1 maand na de injectie wordt de behandeling opgeheven. Degenen die placebo (zoutoplossing) kregen, krijgen een injectie aangeboden met open-label onabotlulinumA. Degenen die eerder onabotlulinumA hebben gekregen, komen niet in aanmerking voor herinjectie. Alle patiënten zullen gedurende 6 maanden na de eerste injectie of gedurende 6 maanden na de tweede injectie worden gevolgd. Alle patiënten die voor een tweede injectie kiezen, beginnen opnieuw met het geschetste schema voor de follow-up van de injectie.

STUDIEPROCEDURES:

Screening - Een gedetailleerde medische en chirurgische geschiedenis, demografische informatie en beoordeling van medicijnen zullen worden afgenomen van alle patiënten waarvan wordt vermoed dat ze MPP hebben. Vervolgens wordt een lichamelijk onderzoek en een bekkenbodemonderzoek voor myofasciale triggerpoints uitgevoerd. Het omvat een beoordeling van VAS bij de bilaterale pubococcygeus, iliococcygeus, coccygeus, obturator internus en piriformis-spieren. Alle VAS-scores worden geregistreerd. Post residuele Void (PVR) wordt opgenomen. Patiënten krijgen een beoordeling van hun post residuele leegte (PVR) en het volume wordt geregistreerd. Patiënten die aan de inclusiecriteria voldoen, krijgen deelname aan het onderzoek aangeboden. Patiënten die ermee instemmen om deel te nemen, krijgen formeel toestemming en vullen alle relevante vragenlijsten in: * Short Form 12 (SF-12) voor beoordeling van de kwaliteit van leven * Patient Global Impression Index (PGI-I) voor de mate van last van bekkenpijn * Bekkenbodemklachten Inventory (PFDI) en Pelvic Floor Impact Questionnaire (PFIQ - korte vorm 7) om de blaas- en darmfuncties te beoordelen * Female Sexual Function Index (FSFI) voor beoordeling van de seksuele functie. Momenteel bestaat er geen gevalideerde vragenlijst voor symptomen van MPP.

Procedure - Een naald van het type pudendusblok wordt voorzichtig voortbewogen langs de uitgestrekte vingers. Door de naald in een bijna horizontaal vlak te houden, worden de bekkenbodemspieren op een systematische manier geïnjecteerd, beginnend bij de levator ani en dan achteruit marcherend helemaal terug naar de piriformis-spier inclusief de obturator internus-spier. De volgende spieren worden achtereenvolgens geïnjecteerd met 2 cc verdund onabotulinumtoxine A: pubococcygeus (deze spier wordt gevoeld als een slinger rond de vagina, net proximaal van de hymenale ring), iliococcygeus (superieur en lateraal gepalpeerd aan de pubococcygeus-spier), obturator internus (aan de zijwanden van het bekken net boven de arcus tendineus levator ani), coccygeus (halve afstand tussen de ischiale wervelkolom en heiligbeen) en piriformis (deze spieren worden gepalpeerd en vullen de posterolaterale bekkenwanden en worden lateraal van het heiligbeen geïnjecteerd). Er wordt zorgvuldig op gelet dat de injectie voorafgaand aan de injectie wordt ingetrokken om er zeker van te zijn dat er geen intravasculaire injectie van het verdunde onabotulinumtoxinA plaatsvindt. Nadat de injectie aan één kant van het bekken was uitgevoerd, wordt druk gehouden voor een goede hemostase. Dezelfde procedure wordt vervolgens aan de andere kant uitgevoerd. Peri-procedurele bijwerkingen worden geregistreerd.

Instructies na de procedure - Na de behandeling worden alle patiënten gedurende 15 minuten gecontroleerd. Gestandaardiseerde instructies na injectie worden mondeling en schriftelijk aan de deelnemer gegeven. Patiënten worden binnen 24-48 uur na de procedure voor veiligheidsbeoordeling telefonisch gecontacteerd. De eerste vervolgevaluatie vindt plaats 1 maand na de bekkenbodeminjectie.

Follow-upbezoeken 3, 4, 5, 6, 7 & bezoek 8 (bezoek 8, alleen als patiënt een tweede injectie heeft gekregen) - Follow-upkliniekevaluaties zullen respectievelijk 1, 2, 3, 4 en 6 maanden na injectie plaatsvinden. Bij elk vervolgbezoek zal een anamnese worden afgenomen en een lichamelijk onderzoek met PVR-beoordeling worden uitgevoerd. VAS-scores van de bekkenbodemspieren worden geregistreerd. PGI-I-, PFDI-, PFIQ- en FSFI-formulieren worden bij elk vervolgbezoek verzameld. Bijwerkingen zullen zorgvuldig worden gecontroleerd en geregistreerd.