Inyección con OnabotulinumtoxinA (Botox) para el tratamiento del dolor pélvico crónico (BotoxMPP)

ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN: El dolor pélvico crónico afecta al 15-20 % de la población femenina de 18 a 50 años y representa hasta el 10 % de las visitas ginecológicas cada año, lo que genera un costo de 2800 millones de dólares anuales para el sistema de atención médica. Se define como dolor no menstrual (no cíclico) que ocurre en un promedio de dos semanas por mes durante al menos seis meses de duración; localizado en la pelvis anatómica, la pared abdominal anterior debajo del ombligo, las nalgas o la espalda lumbosacra. Se observa que muchos pacientes afectados tienen músculos del piso pélvico severamente cortos y tensos en el examen (denominado MPP), lo que resulta en puntos desencadenantes del piso pélvico que pueden causar síntomas pélvicos asociados, que incluyen: dispareunia, urgencia y frecuencia urinaria, síntomas de una infección del tracto urinario, y malestar pélvico o pesadez. Como resultado del dolor constante e intenso y los síntomas asociados, las mujeres con dolor pélvico crónico tienen más probabilidades de experimentar una disminución en su calidad de vida, depresión y ansiedad hacia su condición. La dificultad en el tratamiento del dolor pélvico crónico es que la etiología puede ser variada y multifactorial. Frecuentemente asociado con una respuesta anormal a una lesión aguda, como una infección pélvica, un parto traumático y endometriosis o una agresión repetitiva como el estreñimiento crónico, el dolor pélvico crónico también puede ser el resultado de un espasmo muscular del piso pélvico prolongado e hipertonicidad muscular. El examen especializado de la musculatura del piso pélvico en pacientes con dolor pélvico crónico a menudo revelará MPP y también "puntos gatillo".11 Este dolor se perpetúa como resultado de modificaciones en las vías neuronales que mantienen un patrón fijo de sensaciones de dolor que incluyen una mayor sensibilidad al dolor (hiperalgesia), dolor referido e incluso cambios en la composición de los tejidos. Por lo tanto, el tratamiento de la MPP debe tratar la lesión desencadenante y modificar la respuesta tisular. Los efectos de la onabotulinumtoxinA en el músculo dolorido se sugirieron por primera vez por los efectos de la inyección de toxina en pacientes con migraña. Mientras se sometían a la inyección de onabotulinumtoxinA con fines cosméticos, los pacientes que también padecían migrañas notaron una mejoría en los síntomas. Otros estudios de seguimiento demostraron una resolución completa del 51 % y una respuesta parcial del 38 % notada de los síntomas de la migraña dentro de 1 a 2 horas de tratamiento entre los pacientes con migraña verdadera. Aunque el mecanismo de acción aún no está claro, se cree que la onabotulinumtoxinA actúa denervando los nervios autónomos, alterando así la función de los nervios sensoriales periféricos e interrumpiendo el ciclo de dolor de la migraña. La teoría neurovascular del trigémino del dolor de la migraña sugiere que la onabotulinumtoxinA actúa no solo causando parálisis muscular, sino también inhibiendo la transmisión de cualquier vesícula desde la unión sináptica, incluido el péptido intestinal vasoactivo. Este bloqueo de cualquier transmisión de unión neuromuscular inhibe cualquier actividad muscular o señales de dolor eferentes. Curiosamente, aunque la parálisis muscular tarda aproximadamente una semana en manifestarse, el alivio del dolor ocurre en 1 a 2 horas y aunque la parálisis flácida dura aproximadamente 3 meses, los beneficios para el dolor de migraña duran mucho más.

FUNDAMENTO DEL ESTUDIO: En el síndrome de MPP, se cree que la contracción muscular prolongada, el espasmo y el tono muscular inapropiadamente alto disminuyen el suministro de sangre y aumentan la demanda de oxígeno de los músculos del piso pélvico. El músculo isquémico puede secretar sustancias que producen dolor, que sensibilizan más a los nociceptores musculares, alteran las propiedades del campo receptor y convierten los mecanorreceptores de banda ancha en nociceptores. La onabotulinumtoxinA puede bloquear directamente la transmisión neuromuscular colinérgica e interrumpir la cascada de eventos que conducen a la hiperalgesia y la alodinia. onabotulinumtoxinA juega un papel directo al bloquear las neuronas motoras alfa y gamma, previniendo así el patrón anormal de contracción muscular (p. ej., espasmo, distonía) que activa los nociceptores musculares y sensibiliza el sistema de dolor muscular a través de mediadores. La división de investigadores ha estado utilizando inyecciones en el piso pélvico de onabotulinumtoxinA como tratamiento no aprobado para MPP junto con fisioterapia del piso pélvico durante más de 6 años. En pacientes con MPP grave, que a menudo no pueden tolerar ningún examen vaginal, o en aquellas que no obtienen una mayor reducción del dolor pélvico con fisioterapia extensa, los investigadores han estado utilizando la inyección de 100 U de onabotulinumtoxinA en los puntos gatillo del piso pélvico con un éxito significativo. Como anécdota, los pacientes tratados informan una reducción del 30-40% en sus quejas de dolor 7-10 días después del tratamiento, que dura aproximadamente 3 meses. Incluso cuando el dolor reaparece, no es tan intenso como antes del tratamiento y los pacientes aprovechan la ventana de reducción del dolor para maximizar el progreso con la fisioterapia del suelo pélvico. De dos a cuatro semanas después de la inyección en el piso pélvico, los pacientes con DPM grave informaron cambios estadísticamente significativos en las puntuaciones de la EVA antes y después del tratamiento con onabotulinumtoxinA con una reducción mediana de la EVA de -3,9 (IC para la puntuación modificada -2,2, -5,6, p

DISEÑO DEL ESTUDIO: Este es un estudio de fase I en el que los participantes serán aleatorizados 1:1 (onabotulinumtoxinA:placebo), doble ciego, ensayo clínico controlado con placebo. Los participantes potenciales son mujeres que buscan tratamiento para MPP según lo diagnosticado por los investigadores clínicos participantes según los siguientes criterios: MPP se define por al menos 4 a 5 puntos gatillo palpables en el examen transvaginal y/o transrectal del piso pélvico, que reproduce el dolor para que buscan atención médica. Un punto gatillo se define como un foco extremadamente sensible del músculo que causa dolor que se irradia a otras áreas específicas para cada punto gatillo. Un punto gatillo se denomina "activo" si el dolor se produce de forma espontánea, y "latente" si se requiere palpación y presión para provocar el dolor, que puede replicar los síntomas o irradiarse a las extremidades inferiores, la pelvis y los sitios abdominales circundantes. Este estudio tendrá dos brazos:* Grupo de tratamiento: 20 pacientes asignados al azar para recibir 100 U de onabotulinumtoxinA reconstituida en 20 ml de solución salina inyectada secuencialmente de manera bilateral en los músculos pubococcígeo, iliococcígeo, coccígeo, obturador interno y piriforme. * Grupo placebo: 20 pacientes asignados al azar para recibir 20 ml de solución salina bilateralmente en los mismos músculos del piso pélvico. Todas las inyecciones se realizarán utilizando una bandeja de inyección pudenda en el área de tratamiento clínico después de obtener el consentimiento. Los pacientes serán aleatorizados utilizando secuencias de aleatorización generadas por ordenador en bloques equilibrados de cuatro. Tanto los pacientes como los médicos estarán cegados a la asignación de la primera inyección. Todos los participantes con un control inadecuado de los síntomas (puntuación VAS de 7 o más) 1 mes después de la inyección tendrán su tratamiento sin cegamiento. A los que recibieron placebo (solución salina) se les ofrecerá una inyección con onabotlulinumA de etiqueta abierta. Aquellos que recibieron previamente onabotlulinumA no serán elegibles para la reinyección. Todos los pacientes serán seguidos durante 6 meses después de la inyección inicial o durante 6 meses después de la segunda inyección. Todos los pacientes que opten por una segunda inyección volverán a comenzar el programa de visitas de seguimiento de inyecciones descrito.

PROCEDIMIENTOS DE ESTUDIO:

Evaluación: se tomará un historial médico y quirúrgico detallado, información demográfica y una revisión de los medicamentos de todos los pacientes que se sospeche que tengan MPP. Luego, se realizará un examen físico y un examen del piso pélvico para detectar puntos gatillo miofasciales. Incluirá una evaluación de VAS en los músculos pubococcígeo bilateral, iliococcígeo, coccígeo, obturador interno y piriforme. Se registrarán todas las puntuaciones VAS. Se registrará el vacío residual posterior (PVR). Los pacientes tendrán una evaluación de su vacío post residual (PVR) y se registrará el volumen. A los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión se les ofrecerá la participación en el estudio. Los pacientes que acepten participar recibirán su consentimiento formal y completarán todos los cuestionarios pertinentes: * Formulario corto 12 (SF-12) para la evaluación de la calidad de vida * Índice de impresión global del paciente (PGI-I) para el grado de molestia del dolor pélvico * Malestar del suelo pélvico Inventario (PFDI) y Cuestionario de impacto del piso pélvico (PFIQ - forma abreviada 7) para evaluar las funciones de la vejiga y el intestino * Índice de función sexual femenina (FSFI) para evaluar la función sexual. Actualmente no existe un cuestionario validado para los síntomas de MPP.

Procedimiento: se avanza suavemente una aguja tipo bloque pudendo a lo largo de los dedos extendidos. Sosteniendo la aguja en un plano casi horizontal, los músculos del piso pélvico se inyectan de manera sistemática comenzando en el elevador del ano y luego marchando hacia atrás hasta el músculo piriforme, incluido el músculo obturador interno. Los siguientes músculos se inyectan secuencialmente con 2 cc de onabotulinumtoxinA A diluida: pubococcígeo (este músculo se siente como un cabestrillo alrededor de la vagina, justo proximal al anillo del himen), iliococcígeo (palpado superior y lateralmente al músculo pubococcígeo), obturador interno (en el paredes laterales de la pelvis justo por encima del arco tendinoso del elevador del ano), coccígeo (la mitad de la distancia entre la espina isquiática y el sacro) y piriforme (estos músculos se palpan llenando las paredes pélvicas posterolaterales y se inyectan lateralmente al sacro). Se presta especial atención a la retirada antes de la inyección para garantizar que no se produzca una inyección intravascular de la onabotulinumtoxinA A diluida. Una vez realizada la inyección en un lado de la pelvis, se mantiene la presión para una buena hemostasia. Luego se realiza el mismo procedimiento en el otro lado. Se registran los eventos adversos periprocedimiento.

Instrucciones posteriores al procedimiento: después del tratamiento, todos los pacientes serán monitoreados durante 15 minutos. Las instrucciones posteriores a la inyección estandarizadas se dan al participante verbalmente y por escrito. Los pacientes serán contactados por teléfono dentro de las 24 a 48 horas posteriores al procedimiento para la evaluación de seguridad. La primera evaluación de seguimiento se programará 1 mes después de la inyección del piso pélvico.

Visitas de seguimiento 3, 4, 5, 6, 7 y visita 8 (Visita 8, solo si el paciente recibió la segunda inyección): las evaluaciones clínicas de seguimiento se realizarán 1, 2, 3, 4 y 6 meses después de la inyección, respectivamente. Se tomará un historial y se realizará un examen físico que incluye la evaluación de PVR en cada visita de seguimiento. Se registrarán las puntuaciones VAS de los músculos del suelo pélvico. Los formularios PGI-I, PFDI, PFIQ y FSFI se recopilarán en cada visita de seguimiento. Los eventos adversos serán cuidadosamente monitoreados y registrados.